2017年5月13日，美國《臨床腫瘤學(xué)雜志》（JClinOncol，JCO）在線(xiàn)發(fā)表了我國乳腺癌領(lǐng)域的一項臨床Ⅰ期研究。這項研究為曲妥珠單抗治療失敗的晚期乳腺癌患者提供了一個(gè)可用的新藥選擇方向。本報記者采訪(fǎng)了這項研究的通訊作者——中國醫學(xué)科學(xué)院腫瘤醫院內科主任徐兵河教授。徐教授為我們揭示了這項能以臨床Ⅰ期試驗數據，便在JCO期刊與讀者見(jiàn)面的研究的背景及其重要意義。

　　研究介紹

　　該研究旨在評估吡咯替尼在HER2陽(yáng)性轉移性乳腺癌患者中的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)、抗腫瘤活性以及預測性生物標志物。給藥方式為連續口服，每日一次，按80mg、160mg、240mg、320mg、400mg、480mg劑量遞增。在第1天和第28天采血用于藥代動(dòng)力學(xué)分析；對循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）和腫瘤樣本的基因組DNA采用二代測序方法分析。

　　結果顯示，在入組的38例患者中，劑量限制性毒性為3級腹瀉，發(fā)生于接受480mg劑量的2例患者中，因此最大耐受劑量為400mg。最常見(jiàn)的吡咯替尼相關(guān)不良反應包括腹瀉（44.7%）、惡心（13.2%）、口腔潰瘍（13.2%）、乏力（10.5%）和白細胞減少（10.5%）。唯一的3級不良反應為腹瀉。藥代動(dòng)力學(xué)分析表明吡咯替尼存在劑量依賴(lài)性?？傆行蕿?0%，臨床獲益率（CR＋PR＋SD≥24周）為61.1%。中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為35.4周?？傆行试谇字閱慰刮粗魏徒?jīng)治的患者中分別為83.3%和33.3%。初步結果提示ctDNA中PIK3CA和TP53突變較腫瘤組織中的這些突變更能預示吡咯替尼的療效。

　　研究背景

　　徐教授介紹，這是一項有關(guān)靶向藥物治療的研究，藥物的名字是吡咯替尼。在HER2陽(yáng)性的晚期乳腺癌患者，標準治療是抗HER2治療，一線(xiàn)的治療藥物是曲妥珠單抗。曲妥珠單抗治療一旦失敗之后，會(huì )有其他藥物的選擇，例如酪氨酸激酶抑制劑（TKI）、帕妥珠單抗等。

　　TKI是最早開(kāi)發(fā)的可以用于曲妥珠單抗治療失敗的晚期乳腺癌患者的藥物，第1個(gè)這類(lèi)藥物是拉帕替尼。拉帕替尼在與卡培他濱藥物聯(lián)合治療中，顯示出較單藥卡培他濱更好的療效。但是拉帕替尼也存在一定的劣勢，就是療效并非很好，且腹瀉的副作用明顯。

　　鑒于此，國內外的制藥企業(yè)也致力于開(kāi)發(fā)新的TKI類(lèi)藥物。國外的藥物例如來(lái)那替尼，國內例如本研究的藥物，吡咯替尼。徐教授介紹，吡咯替尼作為酪氨酸激酶的滅活劑，其體外動(dòng)物實(shí)驗結果顯示較拉帕替尼要好?；谶@些臨床前結果，國家批準吡咯替尼由中國醫學(xué)科學(xué)院腫瘤醫院牽頭開(kāi)展臨床研究。對于臨床Ⅰ期研究，我們的主要目的是探索該藥的耐受性和安全性，同時(shí)初步觀(guān)察療效，并開(kāi)拓Ⅱ期試驗的給藥劑量。

　　研究簡(jiǎn)介

　　徐教授對該研究的Ⅰ期結果進(jìn)行了解讀。首先藥物的耐受性較好，雖然存在腹瀉，但是都為3級腹瀉，總體可控、可處理。從療效來(lái)講，在可評價(jià)療效的36例患者中，單藥的有效率達到50%。徐教授介紹，該研究中的很多患者都接受過(guò)多線(xiàn)化療和其他靶向藥物治療，臨床獲益率（CR，PR和穩定超過(guò)24周）達61.1%。中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為35.4周。

　　該研究還進(jìn)行了很有趣的生物標志物的探索，比較了ctDNA和腫瘤組織DNA之間，哪一種更能預測治療的敏感性和耐受性。經(jīng)過(guò)研究發(fā)現，動(dòng)態(tài)監測ctDNA能夠較組織標本檢測更能預測治療的療效和預后。研究顯示，PI3K和TP53未有突變的患者，療效較發(fā)生基因突變的患者要好一些。兩組患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期分別為60個(gè)月和15個(gè)月。

　　投稿體會(huì )

　　徐教授在談到研究投稿過(guò)程時(shí)介紹，該研究應該是中國范圍內第一項被JCO發(fā)表的臨床Ⅰ期研究。究其原因，可能有以下幾點(diǎn)：

　　首先，試驗設計規范，符合國際Ⅰ期研究的試驗設計要求。

　　其次，提供了一個(gè)新的TKI類(lèi)藥物治療選擇，其療效可能較其他TKI類(lèi)藥物更好，且有較好的藥物安全性。如果藥物在治療療效和作用機制都缺乏創(chuàng )新性，也不會(huì )被期刊選擇接收。

　　第三，轉化性研究結果顯著(zhù)。研究提供了液體活檢ctDNA能夠更好地預測靶向藥物的療效，并能提示預后。

　　鑒于這些，同行評議的審稿專(zhuān)家一致通過(guò)本研究在JCO上發(fā)表。

　　研究感悟

　　徐教授在談到研究的體會(huì )時(shí)總結，首先，在進(jìn)行臨床研究時(shí)，起點(diǎn)要高，盡量避免重復性的研究，創(chuàng )新藥物的研究，其試驗設計要經(jīng)得起國際規范的推敲。藥物的前期基礎研究結果，包括藥物的作用機制，體外和體內的實(shí)驗結果，都要嚴謹有效，經(jīng)得起質(zhì)疑。

　　第二，謹記研究一定要在臨床研究注冊網(wǎng)站進(jìn)行注冊，這樣才能夠被國際同行認可為正規的研究，并且可以在會(huì )議上，將研究中的階段性成果進(jìn)行展示，以便更多人了解該研究。

　　第三，徐教授強調，如果是創(chuàng )新性研究且有新的發(fā)現，即便是一個(gè)臨床Ⅰ期的研究，也要有足夠的信心，大膽地投稿。即使最終不能獲得刊登，在同行評審的過(guò)程中，也能從中得到很多非常有意義的建議，會(huì )對以后的研究提供很多需要注意的細節問(wèn)題。

　　第四，要認真回答審稿人的每一個(gè)問(wèn)題，就如我們的研究一樣，也是經(jīng)歷了幾輪的回答，才通過(guò)的，這期間，要重視評審意見(jiàn)，提供有根有據的回答，不能蒙混過(guò)關(guān)。

　　最后，只要有好的藥物、好的研究設計、好的臨床研究隊伍、好的臨床研究的執行過(guò)程，中國臨床腫瘤學(xué)者一定能夠發(fā)表高質(zhì)量的臨床研究文章。