嚴重肝病系因各種原因所致的肝功能?chē)乐卣系K，其病因很多，慢性發(fā)病者有病毒性肝炎，如HBV或HCV相關(guān)肝硬化、酒精性肝硬化、自身免疫性肝病等，急性發(fā)病者有病毒性肝炎、毒物性肝損傷、藥物性肝損傷、妊娠急性脂肪肝等。

　　在我國，嚴重肝病主要由慢性乙型病毒性肝炎所致肝硬化/肝衰竭引起，但近年酒精性肝病、自身免疫性肝病等有上升趨勢。嚴重肝病由于肝功能?chē)乐厥軗p，病情進(jìn)展迅速，如不及時(shí)治療，常因并發(fā)肝性腦病、肝腎綜合征、凝血功能障礙、上消化道大出血及嚴重繼發(fā)感染等而死亡。因此，臨床上嚴重肝病應進(jìn)行積極的全身支持治療，并針對并發(fā)癥進(jìn)行合理治療，以挽救生命為當務(wù)之急。同時(shí)，本著(zhù)治療求本的原則，亦應重視病因治療，現就非病毒性嚴重肝病的病因治療研究新進(jìn)展及新認識進(jìn)行闡述。

　　ALD系因長(cháng)期大量飲酒所致，初期通常表現為脂肪肝，進(jìn)而可發(fā)展成酒精性肝炎(AH)、酒精性肝纖維化(AHF)及酒精性肝硬化(AC)；嚴重酗酒時(shí)可誘發(fā)廣泛肝細胞壞死甚或肝衰竭。ALD患者的年病死率較高，高于丙型肝炎患者。

　　對于A(yíng)LD患者來(lái)說(shuō)，積極戒酒、營(yíng)養支持、對癥處理相應并發(fā)癥，可為酒精性肝衰竭患者后續治療贏(yíng)得時(shí)間。多數研究表明，重癥ALD患者從腎上腺皮質(zhì)激素(簡(jiǎn)稱(chēng)激素)治療中獲益有限，然而因激素治療發(fā)生敗血癥和胃腸道出血的風(fēng)險較高而受限，合并感染被認為是激素的禁忌證。激素應用于患者的治療，有利于改善病死率，但應合理評估病情程度、把握應用指征及個(gè)體化治療。

　　我國指南關(guān)于A(yíng)LD嚴重程度及存活率主要提出了三種方法：Child-Pugh評分系統、Maddery判別函數(DF)和MELD分級。Maddery判別函數被用于分析患者病情的嚴重程度，Maddery判別函數即為MDF＝4.6×PT(s)差值＋T.Bil(mg/d1)?；颊叩牡梅?ge;32時(shí)，死亡風(fēng)險程度最高。尤其在既有肝性腦病且DF分值升高的患者風(fēng)險最高。雖然32閾值已轉換成一個(gè)明確的分層，一旦患者超過(guò)這一門(mén)檻，死亡風(fēng)險增高，但這并不是一定的。還有MELD＞11也被用于作為患者預后差的指標。因此，對于A(yíng)LD患者來(lái)說(shuō)，除了常規藥物治療，如抗炎保肝類(lèi)藥物等外，激素治療是其一大亮點(diǎn)。目前，關(guān)于激素治療ALD的臨床試驗很多，但尚無(wú)統一的標準，隨機和盲法的原則也掌握得不是很恰當。當前國內外指南均推薦：如果患者的MDF評分≥32，且無(wú)消化道出血和感染癥狀，可考慮應用激素，出現肝性腦病者更支持使用激素。歐美指南提出，激素治療7d后應用Lille評分確定治療應答情況，如果Lille評分大于0.45，表明患者對激素的反應較差，建議停用，并提出盡早發(fā)現激素無(wú)應答者對于確定停藥和防止不必要的治療非常重要。

　　對于激素應答不佳者，可盡早轉換為己酮可可堿(PTX)治療，PTX已被國內外指南推薦為激素治療禁忌時(shí)(尤其是伴有肝腎綜合征時(shí))的一線(xiàn)治療藥物，因其具有抗氧化和抗TNF的特性，在A(yíng)LD患者中進(jìn)行了評估。近日，一項研究系統回顧了使用PTX治療重癥ALD的證據，在預防嚴重肝腎綜合征方面，PTX優(yōu)于安慰劑，因此當激素禁止使用時(shí)，PTX可有效治療重癥酒精性肝炎。然而，多個(gè)試驗未能顯示PTX與激素兩者的確定性?xún)?yōu)勢。而另一項研究結果顯示，與單獨激素治療相比，激素聯(lián)合PTX治療并不能有效改善肝功能和生存率?，F綜合國內外有關(guān)ALD治療流程及其路線(xiàn)圖，如圖1。

　　新近有學(xué)者對ALD患者肝組織中各種介質(zhì)的表達/激活進(jìn)行研究，發(fā)現一些ALD存在的潛在治療靶點(diǎn)，這些發(fā)現與疾病嚴重程度和患者預后密切相關(guān)。近年來(lái)對ALD發(fā)病機制的進(jìn)一步研究為ALD的治療開(kāi)辟了新的途徑(表1)。腸道菌群的改變及其相關(guān)內毒素血癥在酒精性肝病的發(fā)病中起著(zhù)重要作用。益生菌近年來(lái)成為一個(gè)比較熱門(mén)的話(huà)題，它通過(guò)改善腸道菌群的生態(tài)平衡，減少腸道來(lái)源的微生物脂多糖(LPS)，從而恢復/重建腸道正常菌群。一項研究分析了益生菌對酒精性肝炎治療效果，結果表明ALD患者口服益生菌有助于腸道菌群的恢復/重建和LPS的改善。此外，禁酒對ALD的治療很重要。而免疫調節治療如白細胞介素-22(IL-22)具有抗凋亡、抗脂質(zhì)化，促進(jìn)增殖和抗菌活性作用，且不良反應小，可克服激素導致感染的風(fēng)險，單藥或聯(lián)合激素治療可能成為具有前景的治療ALD藥物，但目前未見(jiàn)臨床應用的研究結果，故仍尚需進(jìn)一步臨床研究。根據最近的一項研究數據，標準內科治療(SMT)加粒細胞集落刺激因子(G-CSF)治療的重癥酒精性肝炎患者的存活率較未接受治療的患者高，與只接受SMT的患者相比，G-CSF治療在動(dòng)員重癥酒精性肝炎患者造血干細胞、改善肝功能和3個(gè)月存活率方面是安全和有效的。目前有關(guān)抗氧化治療、分子吸附劑再循環(huán)系統、粒細胞分離技術(shù)等的應用，還需要進(jìn)一步的臨床研究。治療ALD的藥物種類(lèi)很多，各有一定的治療效果，但迄今為止仍沒(méi)有一種特效藥物；對于嚴重ALD、預后較差、藥物治療無(wú)應答的患者，早期行肝移植可能提高患者的存活率。因此，治療ALD的新方法應具有有效性、安全性及選擇性，新藥應具有分子靶標特異性。

　　AIH是由于患者肝臟本身的免疫耐受性減退，不能識別自身肝組織(抗原)成分而產(chǎn)生自身免疫反應，即通過(guò)"誤傷自我"所致的一種非自限性肝炎。匯管區大量漿細胞浸潤并向周?chē)螌?shí)質(zhì)侵入形成界板性炎癥及玫瑰花型肝細胞是其典型病理組織學(xué)特征。此病多見(jiàn)于女性(男女比例約為1∶3.6)，任何年齡均可發(fā)病，其表現與病毒性肝炎極為相似，多呈緩慢發(fā)病，約占70%，少數可呈急性發(fā)病，約占30%。如不及時(shí)治療易發(fā)展成為肝硬化，免疫抑制劑對其有較好療效。

　　AIH很難預防，但卻不難控制，及早發(fā)現和及時(shí)治療極為重要。因此，對原因不明的肝炎患者及時(shí)檢查可溶性肝抗原(抗-SLA)、自身抗體等免疫學(xué)指標(包括ANA、SMA、抗F-Actin、抗-LKM1或抗-LC1)等將有助于疾病的診斷。

　　根據美國肝病研究學(xué)會(huì )(AASLD)最新發(fā)布的修訂指南推薦，對于A(yíng)IH引起的肝功能異常，以下情況為AIH患者開(kāi)始治療的絕對適應證：ALT、AST＞10×正常值上限(ULN)；ALT、AST＞5×ULN且丙種球蛋白＞2×ULN；肝活檢提示橋接壞死或多小葉性肝壞死。當患者未達上述指標時(shí)，治療應個(gè)體化，并在充分權衡治療利弊后進(jìn)行。由于免疫抑制劑僅在肝臟炎癥活躍時(shí)有效，故無(wú)臨床表現、實(shí)驗室指標或病理改變明確提示病情活躍，尤其是對處于肝硬化失代償的患者，不宜進(jìn)行免疫抑制治療。對于兒童患者，一旦確診，無(wú)論有無(wú)臨床癥狀或實(shí)驗室異常，均應及早開(kāi)始進(jìn)行治療。標準治療方案分為初始治療和維持治療兩個(gè)階段，藥物為單用潑尼松(潑尼松龍)或與硫唑嘌呤(AZA)聯(lián)用(表2)。無(wú)論1型或2型AIH患者，只要達到適應證的標準，均可應用該方案。然而，對于標準治療無(wú)應答患者，抗代謝藥甲氨蝶呤具有減小激素用量的作用。同時(shí)，對于治療失敗的成人AIH患者可考慮換用其他免疫抑制藥物替代療法(表3)，但需要對不良反應進(jìn)行評估，如應用英夫利昔單抗前，若抗-HBc陽(yáng)性則需預防性抗病毒治療，防止免疫誘導病毒激活。因此，應用免疫抑制藥物替代療法的安全性及有效性仍需進(jìn)一步大樣本隨機對照臨床試驗來(lái)驗證。目前有關(guān)替代療法的前瞻性試驗較少，其證據主要基于專(zhuān)家意見(jiàn)。嗎替麥考酚酯(MMF)是目前廣泛用于誘導和維持緩解的二線(xiàn)治療，但也有MMF作為一線(xiàn)治療的報道，其應用前景廣闊。目前，有關(guān)生物制劑干擾信號轉導途徑的研究有望成為AIH新的治療途徑，但尚處于臨床試驗研究階段，需要進(jìn)一步的臨床研究。肝移植治療的主要指征包括：進(jìn)展至肝硬化失代償期的患者、以急性肝衰竭起病者或長(cháng)期治療無(wú)應答者。肝移植5年總的生存率為80%～90%，10年生存率為75%。肝移植后1年AIH再發(fā)率達7%～10%，5年再發(fā)率達65%～70%。

　　綜上所述，對于嚴重肝病，在臨床上應強調早期診斷和治療，綜合性治療計劃應基于不同的病因。病因治療重要性很大，應突出安全性和有效性，同時(shí)積極預防多種并發(fā)癥。為此，臨床專(zhuān)家應根據本國及本地區的具體情況，靈活運用，采取有效治療措施，爭取提高嚴重肝病患者的存活率。