伊布替尼（ibrutinib）是一種有效的口服布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑，單藥抗套細胞淋巴瘤（MCL）活性好，毒性小。本文將就BTK抑制劑伊布替尼在MCL治療中的進(jìn)展作一總結。

　　MCL是一種惡性程度高、病理組織學(xué)形態(tài)多樣、預后不良的侵襲性B細胞淋巴瘤，好發(fā)于中老年男性，中位發(fā)病年齡60～65歲，多數患者診斷時(shí)為Ⅲ～Ⅳ期。該病易復發(fā)，預后差，目前缺少標準的治療方案。近年來(lái)，隨著(zhù)對MCL的病理及發(fā)病機制的深入認識，一些新靶向藥物在體內外研究中顯示出抗MCL作用，臨床上新的靶向治療藥物也逐漸出現，其中最具有吸引力的藥物就是伊布替尼。

　　伊布替尼

　　作用機制

　　伊布替尼是一個(gè)高效、高選擇性的小分子BTK抑制劑，主要結合BTK活性位點(diǎn)Cys-481，抑制Tyr-223自身磷酸化，使BTK不能完全活化，影響其功能的正常進(jìn)行。BTK在MCL中高表達，伊布替尼主要通過(guò)抑制BTK活性發(fā)揮作用，同時(shí)可減少抗凋亡蛋白BCL-2、BCL-xl、Mcl-l的表達，共同誘導細胞凋亡。有研究顯示，該藥可以增加MCL患者外周血CD19+、CD5+，降低Ki-67、pERK、CD38、CXCR4數量，減少趨化因子pBTK、pPLCr2、pATK及細胞因子ni-10、CCL3、CCL4、TNF的分泌，抑制趨化因子CXCIJ2、CXCL13的粘附及遷移暡。最近，一項體外試驗也顯示BCR抑制劑通過(guò)降低自分泌因子、TNF等分泌，抑制MCL細胞與人骨髓基質(zhì)細胞的粘附。上述機制各自發(fā)揮作用，共同阻礙MCL細胞生長(cháng)促進(jìn)其凋亡。

　　藥代動(dòng)力學(xué)

　　伊布替尼在口服給藥1~2小時(shí)達到最大血藥濃度。體外試驗中，與人血漿蛋白的可逆性結合率約97%。伊布替尼藥物濃度呈劑量和時(shí)間依賴(lài)性，在血漿中短暫存在后迅速被清除，限制了脫靶后的效應時(shí)間。另外，伊布替尼主要經(jīng)過(guò)肝臟細胞色素酶P450（CYP3A和微量的CYP2D6）代謝，與CYP3A抑制劑合用時(shí)，其暴露量將會(huì )明顯增加，應避免聯(lián)合應用。若兩藥必須同時(shí)使用時(shí)，應適當減少伊布替尼的劑量。伊布替尼的體內消除半衰期為4~6個(gè)小時(shí)，消除情況幾乎不受年齡、性別等因素的影響。伊布替尼代謝后主要通過(guò)糞便排出體外，腎臟清除不明顯。

　　伊布替尼治療MCL的療效

　　單藥療效數據

　　美國Advani等首先發(fā)起了伊布替尼在MCL患者中的Ⅰ期臨床試驗，共納入56例患者，其中包括MCL、彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBLC）、濾泡性淋巴瘤（FL）、邊緣區淋巴瘤（MZL）、慢性淋巴細胞白血?。–LL/SLL）及Waldenstrom巨球蛋白血癥（WM）。結果顯示，伊布替尼治療多種B細胞NHL均有效，特別是對于MCL患者療效顯著(zhù)。最常見(jiàn)的不良反應為腹瀉、惡心、嘔吐、食欲下降、肌痛、咳嗽、水腫等Ⅰ/Ⅱ級不良反應，大多為自限性的。Ⅲ/Ⅳ級不良反應少見(jiàn)且與劑量相關(guān)性不大，未觀(guān)察到累積毒性。

　　基于1期試驗數據，美國MD安德森癌癥中心開(kāi)展的2期臨床試驗納入111例復發(fā)/難治MCL患者并給予伊布替尼單藥治療，結果顯示，中位隨訪(fǎng)15.3個(gè)月，ORR為68%，PFS時(shí)間為13.9個(gè)月，隨著(zhù)治療時(shí)間的延長(cháng)，ORR升高。療效與是否接受過(guò)硼替佐米治療和高危因素無(wú)關(guān)，疾病進(jìn)展多與伊布替尼中斷有關(guān)，主要不良反應為腹瀉、疲乏、惡心等。該研究表明，對于難治/復發(fā)性MCL，伊布替尼不僅耐受良好，還可達到持續反應，獲得較高的ORR。

　　總之，伊布替尼單藥治療難治/復發(fā)MCL患者顯示出持久療效，不良反應較輕微?；谝陨涎芯拷Y果，FDA在2013年11月批準伊布替尼作為治療至少接受1次化療的難治/復發(fā)性MCL的一項突破性藥物。

　　聯(lián)合其他方案的療效數據

　　除單藥療效評估試驗以外，研究人員也逐漸開(kāi)始探討伊布替尼與傳統藥物聯(lián)合治療初治MCL和復發(fā)/難治性MCL患者的臨床活性。

　　Blum等探討了伊布替尼聯(lián)合利妥昔單抗R+苯達莫斯汀B（R-B）治療NHL（DLBCL、MCL、FL）的單組1期臨床研究，納入11例患者，在標準R-B方案的基礎上給予280mg/d、560mg/d伊布替尼，28天為1療程，6個(gè)周期后反應者繼續接受伊布替尼單藥治療。分析時(shí)，3例MCL患者中2例達完全緩解，1例達部分緩解，ORR為100%。最常見(jiàn)的不良反應是嚴重的淋巴細胞減少（64%）。該研究表明，伊布替尼的加入未增加R-B治療方案的毒性，安全性較高。

　　此外，Maddocks等報道了Ⅰ/Ⅰb期臨床試驗的最新數據，17例MCL患者的ORR為94%，完全緩解率達74%。不良反應主要為淋巴細胞減少、中性粒細胞減少、血小板減少及皮疹。研究推薦該藥與R-B聯(lián)合方案中的使用劑量為560mg/d。

　　另外一項非隨機Ⅰb期試驗探討了伊布替尼聯(lián)合傳統R-CHOP（利妥昔單抗R，環(huán)磷酰胺CTX，阿霉素ADM，長(cháng)春新堿VCR，潑尼松PDN）方案的有效性。試驗包含2個(gè)階段：第1階段包括17例初治NHL，其中MCL5例，在標準劑量的R-CHOP治療劑量下分別給予遞增劑量的伊布替尼；第2階段為16例初治DLBCL，分別給予標準劑量R-CHOP及560mg/d的伊布替尼；21d為1個(gè)周期。結果顯示，ORR91%，完全緩解率70%。最常見(jiàn)的Ⅲ級以上不良反應為中性粒細胞減少、血小板減少、發(fā)熱性中性粒細胞減少及貧血。該試驗還顯示，長(cháng)春新堿與伊布替尼并沒(méi)有影響彼此的藥代動(dòng)力學(xué)。伊布替尼的加入沒(méi)有增加原方案的毒性，試驗耐受良好，推薦R-CHOP聯(lián)合用藥的伊布替尼的劑量為560mg/d。

　　此外，研究人員也評估了伊布替尼聯(lián)合利妥昔單抗治療復發(fā)/難治MCL的活性，50例患者接受治療。中位隨訪(fǎng)16.5個(gè)月，ORR達88%，10%的患者由于不良反應導致治療中斷。

　　其他數據

　　Dreyling等報道了一項對比伊布替尼和替西羅莫司治療復發(fā)/難治MCL的Ⅲ期臨床試驗結果。該研究納入280例先前接受過(guò)1次或多次包含利妥昔單抗治療的復發(fā)/難治MCL患者，按照1：1隨機給予伊布替尼或替西羅莫司治療。結果顯示，伊布替尼組中位PFS為14.6個(gè)月，而對照組為6.2個(gè)月，耐受性也優(yōu)于對照組，3級或以上由治療誘發(fā)的不良反應發(fā)生率更低，因不良反應治療中斷率也要低于對照組。

　　基于上述單藥、聯(lián)合方案以及其他療效數據，目前對于單藥長(cháng)期安全性及有效性的Ⅲb期臨床試驗、聯(lián)合R-B的Ⅲ期臨床試驗、聯(lián)合利妥昔單抗的Ⅱ期臨床試驗、單藥伊布替尼與替西羅莫司的Ⅲ期對照試驗等均在籌備或進(jìn)行當中。

　　總結與展望

　　MCL是一種難治、易復發(fā)的惡性血液腫瘤，多數為老年患者，傳統化療耐受性差。新興的BTK抑制劑伊布替尼通過(guò)不可逆地與BTK的ATP結合區域Cys-481相結合抑制BCR信號轉導，已經(jīng)成為治療包括MCL在內的B細胞惡性腫瘤的一個(gè)新靶點(diǎn)。該藥耐受性好，不良反應發(fā)生率低，是血液腫瘤治療方法的重大進(jìn)步，其靶向治療效果給患者帶來(lái)極大的鼓舞。FDA對伊布替尼治療難治復發(fā)的MCL患者的批準更具有里程碑意義。

　　如何將這類(lèi)BTK抑制劑與化療更好的結合，用于初治或復發(fā)/難治性MCL患者，使患者OS更為延長(cháng)，仍然需要更多的研究來(lái)優(yōu)化。我們相信，也許不遠的將來(lái)，伊布替尼單藥或與其他方案的聯(lián)合會(huì )使這一難治性疾病得到更深更持久的緩解，進(jìn)而提高患者的生活質(zhì)量。