近年來(lái)，分子病理指導下的靶向治療作為一項極具潛力的新方法已逐漸成為非小細胞肺癌(non-smallcelllungcancer，NSCLC)臨床標準治療的一部分，與傳統化療相比，具有明顯的優(yōu)越性。對晚期肺癌活檢組織的分子病理檢查(突變基因檢測)正逐漸成為常規和最佳個(gè)體化治療的重要依據，驅動(dòng)基因突變患者首選靶向治療已經(jīng)得到學(xué)者的廣泛認可。

　　如何提升肺癌內科治療水平

　　肺癌內科治療水平的提高有賴(lài)于基礎研究的突破、新的藥物的研發(fā)，也有賴(lài)于臨床合理有效地使用治療藥物，制訂治療策略。

　　2014年JAMA雜志發(fā)表了美國肺癌突變聯(lián)盟(LungCancerMutationConsortium,LCMC)的一項研究結果。該研究對2009—2012年所收集的美國多個(gè)中心1007例晚期肺腺癌患者進(jìn)行了基因檢測，檢測陽(yáng)性者給予相應的靶向治療。

　　有腫瘤基因突變又獲得相應靶向藥物治療的患者，中位總生存時(shí)間(overallsurvival，OS)可以達3.5年，有腫瘤基因突變而未獲得相應靶向藥物治療的患者中位OS為2.4年。而傳統化療的ECOG1594研究顯示，NSCLC患者使用第三代含鉑雙藥方案中位OS為7.4～8.1個(gè)月。

　　我們對2000—2013年3132例中晚期NSCLC(其中行EGFR基因檢測1301例，未行EGFR基因檢測1831例)進(jìn)行了回顧性分析。結果顯示，與未接受EGFR-TKI治療的患者相比，接受EGFR-TKI治療患者的中位OS明顯改善(28.78和11.76個(gè)月)。

　　575例常見(jiàn)EGFR突變的患者中，單獨使用TKI治療和TKI加1線(xiàn)化療患者的中位OS分別為22.8和27.1個(gè)月，與之相比，TKI加二線(xiàn)以上化療的患者OS明顯延長(cháng)(中位OS為31.5個(gè)月)，調整HR分別為0.50(95%CI為0.37-0.69)和0.73(95%CI為0.54～0.98)。

　　從上述研究可以看出，對于NSCLC患者，在治療前明確腫瘤驅動(dòng)基因狀態(tài)，已經(jīng)逐步成為腫瘤內科醫師的共識。驅動(dòng)基因(EGFR敏感突變)陽(yáng)性的晚期肺癌患者，經(jīng)過(guò)靶向藥物為主的綜合治療，其OS已經(jīng)達到3.5年。

　　第2個(gè)肺癌驅動(dòng)基因EML-ALK融合蛋白的發(fā)現及ALK抑制劑克唑替尼的臨床應用成為又一個(gè)精準醫學(xué)的經(jīng)典案例?？诉蛱婺嶂委烢ML-ALK陽(yáng)性肺癌的臨床效果可與第一代EGFR-TKI治療EGFR敏感突變肺癌的療效相媲美，甚至略?xún)?yōu)于后者。

　　隨后RET、ROS1、C-met、BRAF、PI3K/mTOR等基因的發(fā)現進(jìn)一步豐富了靶向治療的肺癌人群，為改善晚期肺癌患者的長(cháng)期生存開(kāi)辟了前景，使肺癌變成慢性病的目標更近了一步，也為今后提高肺癌治療指出了一條正確的道路。

　　創(chuàng )新研究仍然要以精準醫學(xué)為主導

　　精準醫學(xué)不僅涉及到內科治療水平的提高，甚至可以影響新藥研究的成功與否。最新的肺癌免疫治療藥物PD-1單克隆抗體nivolumab和pembrolizumab就是生動(dòng)的案例。

　　美國FDA批準nivolumab用于晚期轉移鱗狀細胞NSCLC二線(xiàn)治療基于兩項臨床研究，Ⅱ期臨床試驗CheckMate-063和Ⅲ期臨床試驗CheckMate-017。

　　在CheckMate-063試驗中，患者應用nivolumab治療后，11個(gè)月的隨訪(fǎng)顯示，ORR為15%，1年生存率為41%，中位OS為8.2個(gè)月。

　　CheckMate-017試驗表明，與多西他賽相比，nivolumab可以延長(cháng)鱗狀細胞NSCLC患者的OS，nivolumab治療的ORR為20%，多西他賽為9%。這兩項臨床試驗表明，nivolumab的確可以改善轉移的晚期鱗狀NSCLC患者的生存時(shí)間，但其ORR大約在15%～20%左右。

　　KEYNOTE-010研究是對pembrolizumab進(jìn)行的臨床試驗，同樣是針對晚期NSCLC的二線(xiàn)治療。該研究以PDL-1表達陽(yáng)性率50%作為界值進(jìn)行亞組分析，在PDL-1表達陽(yáng)性率≥50%亞組中，2mg/kg和10mg/kgpembrolizumab組的PFS分別為14.9和17.3個(gè)月，均優(yōu)于表達陽(yáng)性率<50%亞組(10.4和12.7個(gè)月)，更優(yōu)于化療多西他賽組的8.2個(gè)月。

　　與PD-1單抗在肺癌二線(xiàn)治療上打敗ORR只有9%的多西他賽不同是：如果PD-1抑制劑進(jìn)入NSCLC一線(xiàn)治療，所要面對的是標準的第三代含鉑二聯(lián)化療方案，而含鉑二聯(lián)化療方案的ORR大約在25%～35%，免疫治療如果沒(méi)有高度篩選獲益人群想要超越這一療效并非易事。

　　CheckMate-026(NCT02041533)是一項PD-1抑制劑nivolumab單藥應用于晚期NSCLC一線(xiàn)治療的開(kāi)放隨機對照Ⅲ期臨床研究，入組患者共541例。

　　試驗組接受nivolumab3mg/kg靜脈注射，每2周1次；對照組采用以鉑類(lèi)藥物為基礎的一線(xiàn)化療。直到疾病進(jìn)展、不能耐受毒性或完成6周期治療，主要終點(diǎn)是PFS。

　　盡管該研究入組患者首先要經(jīng)過(guò)PD-L1免疫組化檢查篩選，但研究者將PD-L1陽(yáng)性率入組的閾值設定得很低，只要≥5%即可，可謂信心滿(mǎn)滿(mǎn)。

　　但遺憾的是，此項研究獲得了一個(gè)陰性結果，nivolumab一線(xiàn)治療晚期NSCLC對比傳統化療在PFS方面并未取得優(yōu)勢。因此，富集獲益人群是免疫治療進(jìn)一步提高療效的可能突破點(diǎn)之一。

　　KEYNOTE-024研究則要比CheckMate-026研究謹慎得多，其對患者的選擇設定了較高的門(mén)檻，要求PD-L1陽(yáng)性表達率≥50%。

　　2016年6月16日默沙東制藥公司發(fā)布消息，KEYNOTE024研究在PD-L1高表達患者中已經(jīng)達到了主要終點(diǎn)PFS和次要終點(diǎn)OS，pembrolizumab的治療效果勝出一線(xiàn)化療，獨立數據監測委員會(huì )因此建議試驗終止。

　　對比CheckMate-026和KEYNOTE-024兩項研究可見(jiàn)，選擇PD-L1陽(yáng)性患者可能是PD-1抑制劑一線(xiàn)治療NSCLC的基本策略之一，KEYNOTE-024研究設定的PD-L1陽(yáng)性門(mén)檻似乎也更加合理。

　　但是，PD-L1不像其他基因突變靶點(diǎn)那樣專(zhuān)一性強，有些PD-L1陽(yáng)性患者對免疫治療反應不佳，而有些PD-L1陰性患者卻能從免疫治療中獲益。

　　現階段，PD-1抑制劑一線(xiàn)治療NSCLC超越鉑類(lèi)的臨床嘗試主要有兩條道路：?jiǎn)未颡毝坊蚵?lián)合增效，單打獨斗必須基于標志物富集潛在療效較好的患者，而聯(lián)合鉑類(lèi)增效則可適當降低選擇患者的門(mén)檻。

　　究竟哪種治療策略更好仍然不得而知，需要通過(guò)大規模多中心隨機對照研究來(lái)獲得循證醫學(xué)的證據。

　　綜上所述，精準醫學(xué)不僅涉及到內科治療水平的提高，甚至可以影響新藥研究、新治療方法研究的成功與否。

　　雖然我們已經(jīng)擺脫了過(guò)去那種對晚期肺癌"狂轟濫炸"的化療時(shí)代，開(kāi)辟了以腫瘤驅動(dòng)基因為主導的分子病理精準診斷，以此進(jìn)行精確的腫瘤靶向治療，對晚期肺癌取得了令人鼓舞的治療效果，但距離把晚期肺癌變成"慢性病"的目標仍有一定的距離。

　　隨著(zhù)對惡性腫瘤生物學(xué)特征的深入了解和基因檢測技術(shù)的飛速發(fā)展，未來(lái)的肺癌可能不僅按腫瘤組織學(xué)形態(tài)及分子病理進(jìn)行分類(lèi)，而是要結合腫瘤免疫學(xué)的不同特征及液體活檢中循環(huán)腫瘤細胞、ctDNA及免疫指標的改變，根據不同的腫瘤類(lèi)型制訂相對應的精準治療方案。