3月4日，衛材神經(jīng)科學(xué)高峰論壇在上海隆重舉行。來(lái)自多個(gè)國家的神經(jīng)領(lǐng)域的學(xué)者和專(zhuān)家出席了會(huì )議。其中，帕金森?。≒D）的診療及研究進(jìn)展的學(xué)術(shù)分享引起廣大參會(huì )醫生的興趣，專(zhuān)家們圍繞PD相關(guān)話(huà)題展開(kāi)積極的探討。值此之際，衛材公司宣布恩他卡朋（珂丹）及恩他卡朋雙多巴片（達靈復）即將開(kāi)啟新征程，由衛材公司在中國大陸進(jìn)行再上市。

　　再啟新程

　　PD作為一種神經(jīng)退行性疾病，主要表現為靜止性震顫等運動(dòng)癥狀和非運動(dòng)癥狀。臨床中左旋多巴（LD）為主要治療藥物之一，但隨著(zhù)用藥時(shí)間的持續和疾病的進(jìn)展，患者出現“劑末現象”等運動(dòng)并發(fā)癥的風(fēng)險逐漸升高。研究表明，兒茶酚-O-甲基轉移酶（COMT）抑制劑可選擇性抑制外周COMT，減少LD在外周通過(guò)COMT途徑分解代謝，進(jìn)而提高LD生物利用度。早在1982年，奧利安公司就開(kāi)始啟動(dòng)COMT抑制劑的開(kāi)發(fā)，并很快確定將恩他卡朋分子開(kāi)發(fā)成與LD聯(lián)用的藥物。1995年，恩他卡朋治療PD患者的Ⅲ期臨床研究取得成功，1998年，恩他卡朋在歐洲上市，第二年，美國食品與藥物管理局（FDA）批準該藥在美國上市。2005年，中國的PD患者迎來(lái)恩他卡朋片在中國大陸的上市，患者長(cháng)期使用LD后并發(fā)的癥狀波動(dòng)現象在與恩他卡朋片聯(lián)用的情況下得到有效改善。

　　在生物等效的前提下，從方便患者、提高用藥依從性的角度出發(fā)，2000年LD+卡比多巴+恩他卡朋復方制劑的開(kāi)發(fā)啟動(dòng)。2004年，LD+卡比多巴+恩他卡朋開(kāi)發(fā)成功并在歐美上市。2013年，LD+卡比多巴+恩他卡朋在中國大陸上市。該藥進(jìn)入中國后，為中國醫生和PD患者提供了有效、個(gè)性化的治療方案選擇，進(jìn)一步幫助改善了PD患者的癥狀。

　　2017年，衛材中國宣布兩個(gè)藥品在中國大陸進(jìn)行再上市。衛材公司表示，他們未來(lái)將持續關(guān)注PD患者癥狀改善，全力提高PD患者生活質(zhì)量。在即將譜寫(xiě)的新篇章里，力爭搭建更為高效的推廣和交流平臺，促進(jìn)臨床醫生的經(jīng)驗交流和學(xué)術(shù)分享，最終使患者受益。

　　LD聯(lián)合COMT抑制劑用于改善PD患者的“劑末現象”

　　PeterJenner教授

　　英國倫敦國王學(xué)院詹納（PeterJenner）教授指出，LD仍是治療PD的最佳藥物，適用于所有PD患者，在疾病早期即應開(kāi)始使用。但是，隨病程發(fā)展與藥物應用時(shí)間的延長(cháng)，單劑LD的作用持續時(shí)間縮短。許多患者在疾病早期便已出現“劑末現象”。中國多中心研究顯示，“劑末現象”總發(fā)生率為46.5%，且發(fā)生率隨病程進(jìn)展而增加。增加LD單次給藥劑量、增加給藥頻率等方法可以改善這一運動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生，但是有較多不良反應，可能增加異動(dòng)癥風(fēng)險、產(chǎn)生更多脈沖樣多巴胺能刺激等。使用LD控釋片是應對策略之一，然而也存在藥物吸收及藥代動(dòng)力學(xué)不穩定的問(wèn)題。Jenner教授指出，LD外周代謝是影響LD水平的重要因素。使用COMT抑制劑，有抑制外周LD通過(guò)COMT途徑代謝，延長(cháng)LD半衰期、減少血藥濃度波動(dòng)、增加生物利用度等獲益。研究顯示，LD聯(lián)合多巴胺脫羧酶（DDC）抑制劑和COMT抑制劑可增加LD的血漿暴露量、延長(cháng)LD半衰期、避免LD濃度波谷值過(guò)低，從而增加大腦對LD的攝取，為出現“劑末現象”的PD患者帶來(lái)臨床獲益，提高生活質(zhì)量?；谂R床證據，國內外指南對恩他卡朋聯(lián)合LD用于治療“劑末現象”進(jìn)行了A級推薦。然而，恩他卡朋和LD單藥聯(lián)用依然面臨挑戰，如藥效發(fā)揮是否最佳、患者依從性等。恩他卡朋雙多巴片的出現解決了這一問(wèn)題，研究顯示，恩他卡朋雙多巴片作為新一代復方左旋多巴，可雙酶抑制LD的外周代謝，平穩提高腦內多巴胺水平，有效改善運動(dòng)功能，提高癥狀改善率，且用藥方便依從性好。

　　從癥狀分型看PD的治療與管理

　　張寶榮教授

　　浙江大學(xué)醫學(xué)院附屬第二醫院張寶榮教授表示，PD作為第二大常見(jiàn)的年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病，影響了我國大約200萬(wàn)老年人患者（≥65歲，發(fā)病率1.7%）。臨床癥狀主要包括靜止性震顫、強直、運動(dòng)遲緩和姿勢平衡障礙等運動(dòng)癥狀及非運動(dòng)癥狀如嗅覺(jué)減退、抑郁、便秘與睡眠障礙等。

　　震顫性PD患者疾病進(jìn)展緩慢，對LD有較好反應，預后良好。步態(tài)障礙（PIGD）型患者則病程進(jìn)展較快且預后較差，臨床常表現為較早期姿勢反射喪失、凍結步態(tài)（FOG）、延髓功能紊亂、易并發(fā)非運動(dòng)癥狀等。張寶榮教授指出，PIGD型患者是跌倒高風(fēng)險患者，一項國外隨訪(fǎng)15年的研究顯示，患者病程中位時(shí)間11.5年時(shí)，因PD癥狀而導致跌倒的發(fā)生率高達81%。研究顯示，PIGD型患者較混合型、震顫型患者生存率更低。

　　張寶榮教授指出，對震顫型PD患者，根據起病年齡及癥狀不同，在起始可選擇性給予抗膽堿能藥物、β受體阻滯劑、多巴胺受體激動(dòng)劑以及LD；當該類(lèi)患者年齡≥60歲時(shí)，起始治療推薦為L(cháng)D；當LD治療出現癥狀波動(dòng)時(shí)，可加用單胺氧化酶B（MAO-B）抑制劑或COMT抑制劑治療。

　　對PIGD型患者，應以預防為主，治療方面主要致力于最小化、延遲及緩解運動(dòng)受損癥狀。對姿勢不穩、步態(tài)障礙、運動(dòng)遲緩為主要癥狀的輕度PIGD型患者，《美國醫學(xué)會(huì )雜志》（JAMA）推薦起始使用MAO-B抑制劑或金剛烷胺治療；對重度PIGD型存在癥狀波動(dòng)的患者，建議給予LD聯(lián)合多巴胺受體激動(dòng)劑或MAO-B抑制劑治療。FOG是PIGD型患者較為常見(jiàn)的癥狀，發(fā)生率為25%~60%，患病率隨病程延長(cháng)而增加。多項研究表明，司來(lái)吉蘭可降低FOG發(fā)生頻率和嚴重程度，為優(yōu)選藥物之一。研究還表明，司來(lái)吉蘭改善60%PD患者胸腰椎前屈的癥狀；長(cháng)期單用司來(lái)吉蘭或與LD聯(lián)用可部分改善強直評分。

　　PD“劑末現象”的治療策略

　　商慧芳教授

　　LD是治療PD患者的主要藥物之一，臨床常與DDC抑制劑聯(lián)合使用，但其療效隨疾病進(jìn)展和使用時(shí)間的延長(cháng)而逐漸減退，臨床常發(fā)生癥狀波動(dòng)和異動(dòng)癥。四川大學(xué)華西醫院商慧芳教授指出，“劑末現象”作為癥狀波動(dòng)的主要表現之一，是LD治療常見(jiàn)的并發(fā)癥。具體表現為患者在下一次預定劑量的抗PD藥物服用之前，出現可預測的一種或多種PD征兆或癥狀。證據顯示，LD半衰期短，代謝速度快，其血漿濃度波動(dòng)引起腦內多巴胺水平的變化，進(jìn)而引起癥狀波動(dòng)。有文獻報道，服用LD一年內，出現“劑末現象”的患者接近30%；服用LD5年以上，出現“劑末現象”的患者比例超過(guò)60%。

　　關(guān)于“劑末現象”的發(fā)生時(shí)間，研究顯示，PD早中晚期都有發(fā)生，但中晚期發(fā)生率更高。作為疾病進(jìn)展的重要信號，劑末現象問(wèn)卷-9（WOQ-9）被運動(dòng)障礙學(xué)會(huì )（MDS）推薦為PD患者“劑末現象”的診斷篩查工具。

　　治療方面，根據國內外指南，對于出現“劑末現象”的PD患者，可使用LD聯(lián)合COMT抑制劑（恩他卡朋，A級證據）、MAO-B抑制劑及多巴胺受體激動(dòng)劑等進(jìn)行治療。研究顯示，與安慰劑相比，無(wú)論是否服用多巴胺受體激動(dòng)劑或司來(lái)吉蘭、恩他卡朋治療均顯著(zhù)增加“開(kāi)”期時(shí)間或減少“關(guān)”期時(shí)間，改善運動(dòng)功能，并可使LD每日給藥次數維持穩定，臨床上常作為PD患者癥狀波動(dòng)治療的首選藥物。

　　商慧芳教授表示，在與單獨聯(lián)合恩他卡朋片具有生物等效性的情況下，恩他卡朋雙多巴片作為新一代復方左旋多巴，可同時(shí)抑制LD通過(guò)外周DDC和COMT途徑代謝，平穩提高腦內多巴胺水平，有效改善運動(dòng)功能，提高癥狀改善率。其臨床使用方便，患者更易接受，同時(shí)具有易操作、易記憶、易吞咽的特點(diǎn)，優(yōu)于單藥聯(lián)合應用。