面對每一位慢性粒細胞白血病患者，哪種TKI是最理想的一線(xiàn)選擇？能同時(shí)最大限度達到療效好而生活質(zhì)量相對高？

　　酪氨酸激酶抑制劑（TKI）使CML療效取得了劃時(shí)代的改變，也成為國際國內CML治療的一線(xiàn)選擇。近年陸續有更多的TKI上市，目前國內上市的3種TKI包括一代藥物伊馬替尼和二代藥物尼洛替尼及達沙替尼。中國CML診治指南2016年版TKI一線(xiàn)選擇包括伊馬替尼和尼洛替尼，國際上3種TKI均已成為一線(xiàn)選擇。

　　一代和二代TKI療效差別

　　伊馬替尼長(cháng)期生存優(yōu)勢已經(jīng)建立

　　第一代TKI伊馬替尼作為一線(xiàn)藥物治療使CML患者的10年生存率提高到85%~90%。著(zhù)名的伊馬替尼對照干擾素一線(xiàn)治療初診CML的IRIS試驗顯示，伊馬替尼治療CML-CP患者8年總生存（OS）為85%，無(wú)進(jìn)展生存（PFS）為92%。IRIS試驗結果顯示伊馬替尼較既往干擾素為主的CML標準治療大大提高了生存率，奠定了TKI作為CML一線(xiàn)治療選擇的基石，伊馬替尼也成為繼后CML新藥臨床試驗的標準參照。伊馬替尼不同劑量治療初診患者的德國CMLⅣ研究已經(jīng)隨訪(fǎng)12年，中位隨訪(fǎng)時(shí)間7.1年，顯示10年P(guān)FS為82%，OS為84%，累積主要分子學(xué)反應（MMR）率89%，MR4.5率72%，進(jìn)展至急變率5.6%。我們的真實(shí)世界數據顯示，伊馬替尼治療CML的10年OS近80%，體現了伊馬替尼卓越的生存優(yōu)勢。

　　二代TKI療效指標及停藥具有優(yōu)勢

　　尼洛替尼和達沙替尼作為一線(xiàn)治療的國際大宗病例隨機對照臨床試驗ENESTnd和DASISION顯示，二代TKI較伊馬替尼治療CML能夠獲得更快更深的分子學(xué)反應?；谏鲜鼋Y果，美國國立癌癥研究院NCCN指南和歐洲白血病網(wǎng)ELN指南均已經(jīng)將3種TKI列入一線(xiàn)治療選擇。在國內，尼洛替尼作為一線(xiàn)治療的試驗ENESTchina也得到相似的結果。

　　眾所周知，CML治療的最終目標是提高生存率，包括最重要的OS和其他生存率如PFS、無(wú)事件生存及近年停藥試驗的無(wú)治療生存（TFR）等。與生存相關(guān)的療效指標包括完全細胞遺傳學(xué)反應、MMR以及更深度的分子學(xué)反應MR4、MR4.5、MR5等。中國CML指南2016年指出CML治療目標盡快達到完全細胞遺傳學(xué)反應及更深的分子學(xué)反應，以改善生活質(zhì)量和達到功能性治愈。

　　二代TKI相對于一代伊馬替尼具有哪些優(yōu)勢呢？通過(guò)比較ENESTnd和DASISION兩大研究5年結果，可以看出在早期分子學(xué)反應（EMR）、MMR、MR4.5及進(jìn)展至AP/BC各種療效指標方面，二代TKI均好于一代伊馬替尼（表1）。

　　國內ENESTchina研究也顯示尼洛替尼治療1和2年MMR率同樣高于對照組伊馬替尼，分別為52.2%和61.2%，與國際ENEST結果相似。

　　EMR是近年研究發(fā)現可預測長(cháng)期療效的重要指標。包括3、6個(gè)月的分子學(xué)定量和3個(gè)月內分子學(xué)定量下降速度等，以3個(gè)月時(shí)BCR/ABL定量﹤10%研究最為廣泛。有研究顯示，TKI治療3個(gè)月BCR/ABL定量﹤10%的患者5年P(guān)FS及OS分別達93%和95%，明顯高于BCR/ABL>10%患者的87%和87%。二代TKI數據顯示，3個(gè)月的EMR可達84%~91%，明顯高于伊馬替尼的64%~67%，更高的比例達到EMR預示5年P(guān)FS和OS比例更高。既然二代TKI治療EMR率更高，那對于3個(gè)月未達到EMR的患者是否需要改變治療策略，目前還沒(méi)有定論。澳大利亞伊馬替尼600mg治療新診斷CML患者的TIDEL-II試驗顯示早期轉換具有一定的優(yōu)越性，還需要大宗臨床數據證實(shí)。隨著(zhù)TKI藥物應用的時(shí)間延長(cháng)及分子學(xué)反應深度的進(jìn)一步下降，部分患者停藥成為可能。

　　2016年12月第58屆北美血液年會(huì )報道歐洲多中心TKI停藥研究顯示TKI治療大于3年，MR4維持大于1年患者，停藥后6個(gè)月內無(wú)分子學(xué)復發(fā)率達62%。日本多中心停藥研究在獲得MR4以上的深度分子學(xué)反應患者再用達沙替尼維持2年后停藥，顯示12個(gè)月無(wú)分子學(xué)復發(fā)的TFR達62%，較之前報道的伊馬替尼TFR為40%的高，顯示二代TKI對提高TFR有一定的優(yōu)勢。

　　CML依據其危險度不同預后存在差異。臨床常用的預后評分體系包括Sokal評分、Hakford評分、EUTOS評分，近期的ELTS評分涉及的參數簡(jiǎn)單，臨床應用方便，包括初診時(shí)患者年齡、脾臟大小、血小板計數、外周血原始細胞比例、嗜堿性粒細胞比例、嗜酸性粒細胞比例，Sokal評分系統應用最為廣泛，ELTS評分更符合目前TKI時(shí)代。ENESTchina研究中，中國CML患者低、中、高危比例分別約占52%、33%、15%。研究顯示Sokal評分中高?；颊卟捎枚鶷KI治療存在一定優(yōu)勢。

　　雖然研究顯示二代TKI不論是尼洛替尼還是達沙替尼在療效指標上均優(yōu)于一代伊馬替尼，但從OS分析顯示療效優(yōu)勢未能轉化為生存優(yōu)勢，而延長(cháng)生存是我們治療CML的終極目標。ENESTnd和DASISION研究顯示一代或二代TKI的5年、6年OS均為90%，較上市10多年的伊馬替尼而言，二代TKI上市時(shí)間短，是否在延長(cháng)生存方面具有優(yōu)勢，還需要更長(cháng)時(shí)間觀(guān)察。

　　一代和二代TKI不良反應差別

　　總體來(lái)講，經(jīng)過(guò)多年臨床應用TKI不良反應漸被熟知。一代伊馬替尼經(jīng)過(guò)長(cháng)達10多年的臨床應用，雖然不良反應發(fā)生率高，如眼瞼水腫、大便次數增多等，但安全性目前也是最高的。二代TKI有些不良反應雖然發(fā)生率低但后果嚴重，需要長(cháng)時(shí)間觀(guān)察。一代和二代TKI血液學(xué)不良反應相當，無(wú)明顯差異，而非血液學(xué)不良反應則有不同，在選擇各種TKI治療時(shí)尤其要注意，特別是存在共病患者。Charlson共病指數（CCT）顯示，CCT越高，OS越低，CCT為2、3~4、5~6和7的患者8年生存率依次下降，分別為94%、89%、78%和46%，提示TKI時(shí)代CML已經(jīng)成為慢性長(cháng)生存疾病，其共病管理同樣重要。

　　于露等基于患者問(wèn)卷調查結果顯示，TKI不良反應發(fā)生率占前3位的分別是水腫、乏力和胃腸道不適，主要見(jiàn)于服用伊馬替尼患者，其次為面部顏色改變、肌肉痙攣、皮疹、肝功能異常和體重增加，多數為1~2級。除上述常見(jiàn)不良反應外，一些不良反應雖然發(fā)生率不高，但危及生命或導致患者生活質(zhì)量明顯下降，需要特別關(guān)注。

　　ENESTnd和DASISION研究5年數據顯示尼洛替尼胰腺炎和有癥狀的QT間期延長(cháng)發(fā)生率低于3%，高血壓發(fā)生率尼洛替尼組為10.4%，高于伊馬替尼組的4.3%。尼洛替尼心血管事件事件發(fā)生率為7.5%，主要發(fā)生在心血管疾病高危組患者中，伊馬替尼為2.1%，達沙替尼為5%。達沙替尼相關(guān)胸腔積液發(fā)生率為28%，明顯高于伊馬替尼。胸腔積液大多數為1~2級，僅3%為3~4級，且60%發(fā)生在年齡超過(guò)65歲的患者，提示在老年人尤其是有呼吸系統疾病患者需要注意。胸腔積液的發(fā)生不影響達沙替尼的療效。通過(guò)心臟彩超檢查發(fā)現疑似肺高壓在達沙替尼質(zhì)量組的發(fā)生率為5%，且多數同時(shí)合并胸腔積液。脂肪酶升高、血糖升高、膽固醇升高等代謝異常在尼洛替尼組高于伊馬替尼組。上述不良反應在選擇TKI時(shí)需要特別關(guān)注。

　　序貫治療模式

　　從上述TKI療效和不良反應對比來(lái)看，CML一線(xiàn)治療選擇哪種TKI需要綜合多方面因素個(gè)體化考慮。新診斷的患者根據病史、診斷時(shí)的危險度評分、目前存在的共病、潛在可能發(fā)生的共病、心血管危險因素、合并用藥情況及治療目標共同考慮作出TKI的選擇。對于年長(cháng)患者，由于多合并存在共病，且治療目標為疾病良好控制、獲得長(cháng)期生存，故一線(xiàn)選擇伊馬替尼治療較為合理；對于年輕患者，治療目標除了疾病良好控制和長(cháng)期生存外，部分患者有停藥的意愿。Sokal評分低危，伊馬替尼可作為首選，但今后停藥愿望強烈者，也可以首選二代TKI作為一線(xiàn)治療。年輕患者如Sokal評分中高危，可首選二代TKI作為一線(xiàn)治療。2種二代TKI選擇主要基于不良反應，對有肺部疾病和消化道出血的患者避免使用達沙替尼（目前國內尚未批準作為一線(xiàn)治療）；在控制不良的糖尿病、肝病或明顯心血管危險因素患者避免選擇尼洛替尼。

　　不論一線(xiàn)治療選擇何種TKI，規律的疾病監測十分重要。服藥后3、6和12個(gè)月達到相應的療效指標。如果療效佳且不良反應輕微繼續原治療方案。治療失敗或欠佳、或不耐受均可以轉換藥物序貫治療。序貫方式選擇參考順序見(jiàn)圖1。

　　2016年第58屆美國血液年會(huì )上Kantarjian教授對序貫治療進(jìn)行了分析。從3個(gè)大宗國際臨床試驗可以看出，TKI轉換序貫治療率在30%~50%。如DASISION試驗5年隨訪(fǎng)，39%服用達沙替尼患者和37%服用伊馬替尼患者改變了原來(lái)的治療方案。同樣，ENESTnd試驗5年隨訪(fǎng)，40%服用尼洛替尼患者和50%服用伊馬替尼患者停止原來(lái)的治療。伊馬替尼在3~5年內轉換其他治療的相對少數，但10~12年隨訪(fǎng)，也發(fā)現41%的標準劑量伊馬替尼患者停止原治療。從伊馬替尼轉換序貫尼洛替尼或達沙替尼多數由于療效失敗或不佳，而從尼洛替尼或達沙替尼互換或轉換為伊馬替尼多為不良反應。轉換序貫治療較轉換前療效進(jìn)一步提高，對長(cháng)期生存起到重要作用。

　　序貫治療分為被動(dòng)序貫治療和主動(dòng)序貫治療。被動(dòng)序貫指TKI耐藥、治療失敗或不耐受，此時(shí)選擇藥物重要依據之一是ABL激酶突變狀況。主動(dòng)序貫指療效不錯但不是最佳或耐受性稍差，為了提高分子學(xué)反應率和反應深度、或為了改善低度不良反應、亦或為了經(jīng)濟狀況而采取積極轉換序貫治療的方式，也屬于搶先治療方式。

　　總之，CML時(shí)代一線(xiàn)治療選擇合適的TKI，疾病監測過(guò)程中酌情個(gè)體化的轉換和序貫治療，為患者長(cháng)期生存和良好的遠期結果提供保障。