肝纖維化是以細胞外基質(zhì)過(guò)度沉積為特征表現的病理性組織修復過(guò)程，是慢性肝病的共同結局，在肝纖維化進(jìn)展為肝硬化的過(guò)程中，肝細胞癌發(fā)生率和病死率會(huì )逐漸增加。因此，對肝纖維化的有效評估對判斷疾病嚴重程度、制訂治療方案、評估療效和預后具有重要意義。肝穿刺活組織檢查是肝纖維化評估的“金標準”，隨著(zhù)肝纖維化及肝硬化可逆轉的提出，肝活組織檢查評估肝纖維化逆轉也至關(guān)重要。本文旨在探討肝纖維化逆轉病理評估的研究進(jìn)展，以尋求能夠更好地反映肝纖維化逆轉的病理評價(jià)體系。

　　1肝纖維化逆轉的病理半定量評估

　　一直以來(lái)，肝纖維化的病理評估都采用半定量評分系統。目前用于肝纖維化逆轉評價(jià)的傳統半定量評分系統主要包括Knodell評分體系、Scheuer評分體系、Ishak評分體系和Metavir評分體系。既往臨床研究中，肝纖維化逆轉的定義為治療前后肝組織學(xué)病理Ishak肝纖維化評分下降≥1分。Marcellin等對服用替諾福韋治療的慢性乙型肝炎患者進(jìn)行了中位時(shí)間為5年的組織學(xué)評估，以Ishak評分下降定義肝纖維化逆轉，發(fā)現在納入的348例患者中，51%的患者在治療5年后獲得了肝纖維化逆轉，基線(xiàn)Ishak評分≥5分的96例患者中74%獲得了肝硬化逆轉。關(guān)于丙型肝炎的臨床研究常以Metavir分期為主要依據，2012年意大利學(xué)者將Metavir分期由4期降至4期以下為肝硬化逆轉標準，經(jīng)過(guò)61個(gè)月的抗病毒治療，在獲得持續性病毒應答的患者中肝硬化逆轉率為61%。由此證實(shí)傳統的半定量評分體系可以在一定程度上反映肝纖維化/肝硬化逆轉。

　　但是既往的評分體系均為半定量，分期較為粗糙，不能敏感反映肝纖維化的變化，特別是治療前后處于同期的患者并不能很好反映肝纖維化程度的變化。此后，為解決肝硬化細化分期的問(wèn)題，在Metavir分期的基礎上將肝硬化（S4）根據纖維間隔寬度和結節大小細化分為3個(gè)亞分期（4A、4B、4C），即Laennec分期。臨床研究發(fā)現Laennec分期與肝硬化預后具有相關(guān)性，以寬纖維間隔和小結節為特征的4C分期纖維化逆轉可能性極小。2013年王泰齡教授在我國慢性肝炎分期標準基礎上細化肝纖維化分期，將S1～S5期肝纖維化根據輕、中、重度分別進(jìn)行亞分期，以新的分期系統與標準的分期系統分別應用于評價(jià)藥物治療前后肝穿標本纖維化程度，發(fā)現使用標準的分期系統未發(fā)現有統計學(xué)差異，但以細化的纖維化分期標準發(fā)現治療前后纖維化分期有差異。

　　2肝纖維化逆轉的定量評估

　　半定量評價(jià)體系的半定量特點(diǎn)決定其無(wú)法對肝纖維化程度進(jìn)行精確評價(jià)，為了克服半定量評分系統的缺陷，故將量化的肝組織纖維化評估概念引入了肝纖維化病理評估體系。其中，最早提出的形態(tài)學(xué)測定法是通過(guò)計算機輔助顯像系統對經(jīng)膠原蛋白特異性染色的肝組織進(jìn)行成像，圖像分析測量特殊染色區域的面積大小，并與完整組織區域的面積相比，得到纖維化膠原量的信息，常用膠原蛋白面積比例（CPA）表示。研究證實(shí)CPA與肝纖維化半定量分期標準具有較好的相關(guān)性，與慢性肝病的嚴重程度相關(guān)，可以作為臨床失代償事件的預測因素，因此CPA可以用于纖維化/肝硬化逆轉的評價(jià)。形態(tài)學(xué)測量方法量化評估肝纖維化逆轉是通過(guò)對比治療前后膠原含量的變化實(shí)現的。Arima等收集了對干擾素存在病毒應答的患者治療前后的肝活組織檢查標本，采用形態(tài)學(xué)測量法與傳統的Metavir分期對比發(fā)現，使用計算機圖像分析量化評價(jià)肝纖維化逆轉優(yōu)于傳統的分期評分系統。Goodman等分別應用Ishak分期與形態(tài)學(xué)測量方法評價(jià)丙型肝炎患者治療前和治療后48周肝纖維化的改變，發(fā)現以Ishak分期為標準，68%的患者沒(méi)有發(fā)生變化、16%改善、16%惡化；而使用形態(tài)學(xué)測量方法，22%的患者肝活組織檢查病理改善、68%發(fā)生進(jìn)展，認為形態(tài)學(xué)測量比組織學(xué)分期系統對于診斷肝纖維化進(jìn)展更為敏感。但是形態(tài)學(xué)測量方法需要對樣本進(jìn)行特殊染色，但褪色等樣本問(wèn)題可能會(huì )對纖維含量測定帶來(lái)影響；同時(shí)其不能反映膠原結構信息，與病理分期相關(guān)性顯示僅能夠評估進(jìn)展期或晚期纖維化，對鄰近分期纖維化程度鑒別能力欠佳。

　　3肝纖維化逆轉的病理定性評估

　　傳統的肝纖維化半定量評分系統在制訂時(shí)并未涉及到反映肝纖維化逆轉的病理特征，雖然量化評估肝纖維化動(dòng)態(tài)變化頗具臨床研究前景，但無(wú)法實(shí)現普遍應用。近年來(lái)，病理學(xué)家提出了肝纖維化逆轉的病理征象，是否可將這些逆轉的纖維化病理特點(diǎn)納入纖維化分期體系成為目前的研究熱點(diǎn)。

　　Wanless等通過(guò)對肝硬化患者病理特征的形態(tài)學(xué)觀(guān)察提出能夠反映肝硬化逆轉的8項病理特征：（1）細的纖維間隔中斷（出現窗口）；（2）孤立的粗纖維束；（3）匯管區周?chē)w細的纖維芒刺；（4）匯管區殘留；（5）肝靜脈殘留（伴肝細胞垂入）；（6）肝細胞見(jiàn)于分裂的間隔纖維之間；（7）小的再生結節；（8）異位的實(shí)質(zhì)小靜脈。內容涉及膠原降解，血管重建和肝細胞再生。法國肝臟病理學(xué)家Bedossa回顧了肝硬化形成過(guò)程中的病理特征，認為小葉結構向結節樣結構轉變只是肝硬化形態(tài)改變的一部分，因為血管再生、血管重建、肝竇毛細血管化、竇周纖維化和代謝區域消失都會(huì )造成肝臟重要的功能性改變而產(chǎn)生門(mén)靜脈高壓和失代償表現，并由此提出了肝硬化逆轉的3大機制：膠原降解，肝細胞再生和小葉結構重建。因此，在肝硬化逆轉的過(guò)程中應涉及到以上3方面的形態(tài)學(xué)特征。其中，膠原降解作為可觀(guān)察的直接征象可以作為肝纖維化逆轉的關(guān)鍵病理學(xué)特征。因此，通過(guò)納入肝纖維逆轉的關(guān)鍵病理學(xué)特征可進(jìn)一步完善傳統病理分期體系，建立能夠反映膠原動(dòng)態(tài)變化的病理標準，為慢性肝病肝纖維化的臨床治療效果及病理評估方面提供新的可能。

　　4小結與展望

　　有效的肝纖維化動(dòng)態(tài)評價(jià)對于治療方案的個(gè)體化選擇和治療效果的評估至關(guān)重要，傳統的半定量病理分期體系尚不能滿(mǎn)足目前對肝纖維化動(dòng)態(tài)變化的評價(jià)，量化的計算機圖像顯像技術(shù)為肝纖維化逆轉的病理評估提供了可能，但仍存在應用受限的缺陷，臨床上需要結合肝纖維化動(dòng)態(tài)變化的病理學(xué)特征，完善傳統的病理分期體系，形成新的病理評估體系。