他汀類(lèi)藥物不僅在心血管疾病的領(lǐng)域應用十分廣泛，近年來(lái)，一些研究發(fā)現其對多種神經(jīng)系統疾病均有一定潛在作用。當然，除了治療作用之外，他汀類(lèi)藥物也會(huì )因為不良反應而對神經(jīng)系統造成一些麻煩。本文將對他汀類(lèi)藥物和神經(jīng)系統疾病的種種關(guān)系進(jìn)行盤(pán)點(diǎn)。

　　他汀與腦血管病

　　他汀類(lèi)藥物在心血管疾病領(lǐng)域的地位不容撼動(dòng)，而對他汀在腦血管病領(lǐng)域的應用也是如火如荼。在缺血性腦卒中的二級預防方面，相對于抗凝、支架等治療，他汀是一種相對安全的治療手段，臨床應用甚為廣泛。具體的應用問(wèn)題，《中國缺血性卒中及短暫性腦缺血發(fā)作二級預防指南》做出了如下推薦：

　　對于非心源性缺血性卒中或TIA患者，無(wú)論是否伴有其他動(dòng)脈粥樣硬化證據，推薦高強度他汀長(cháng)期治療以減少卒中和心血管事件（I，B）。

　　有證據表明，當LDL-C下降≥50%或LDL≤70mg/dl（1.8mmol/L）時(shí)，二級預防更為有效（II，B）。

　　對于LDL-C≤100mg/dl（2.6mmol/L）的非心源性缺血性卒中/TIA患者推薦強化他汀治療以降低卒中和心血管事件風(fēng)險（I，B）。

　　對于LDL-C<100mg/dl的缺血性卒中/TIA患者，目前尚缺乏證據，推薦強化他汀治療（I，C）。

　　由顱內大動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄（狹窄率70%～99%）導致的缺血性卒中或TIA患者，推薦高強度他汀長(cháng)期治療以減少卒中和心血管事件，推薦目標值為L(cháng)DL-C≤70mg/dl（1.8mmol/L）（I，B）。

　　顱外大動(dòng)脈狹窄導致的卒中或TIA患者，推薦高強度他汀長(cháng)期治療以減少卒中和心血管事件（I，B）。

　　在腦出血方面，同樣有相關(guān)的研究提及他汀類(lèi)藥物的應用。既往人們對他汀類(lèi)藥物是否會(huì )增加患者腦出血存在爭議，然而近來(lái)的研究卻證實(shí)了他汀類(lèi)藥物在腦出血患者中具有顯著(zhù)的神經(jīng)保護作用。

　　一項研究顯示，在腦出血前服用他汀可以減少近期死亡，改善預后；此外，與住院前及住院期間一直用藥的患者相比，他汀停藥患者的出院回家或住院康復率要更低。研究結果提示，在腦出血前使用他汀可以減少死亡率和神經(jīng)功能缺損，進(jìn)一步拓展了他汀類(lèi)藥物使用范圍，同時(shí)也提醒我們，對于既往使用他汀的腦出血患者，不要突然停止用藥。

　　此外，有研究認為，他汀類(lèi)藥物可以減少蛛網(wǎng)膜下腔出血后的血管痙攣?；颊咴谥刖W(wǎng)膜下腔出血前至少1個(gè)月應用他汀類(lèi)藥物，可以降低血管痙攣風(fēng)險，還可明顯改善急性蛛網(wǎng)膜下腔出血后的功能恢復，顯著(zhù)減少遲發(fā)性腦缺血和各種類(lèi)型腦梗死的發(fā)生。不過(guò)，也有研究得出了相反的結論。對于他汀對蛛網(wǎng)膜下腔出血患者的作用，仍需進(jìn)一步研究。

　　他汀與其他神經(jīng)系統疾病

　　人們普遍認為，他汀類(lèi)藥物具有多效性作用，兼具抗氧化、改善血管內皮功能、抗炎、抗動(dòng)脈粥樣硬化和抗血栓形成等功能，不僅是腦血管病，他汀在其他神經(jīng)系統疾病方面的應用也有廣泛研究。

　　帕金森病

　　研究認為，他汀類(lèi)藥物可以調控神經(jīng)退行病變相關(guān)的信號通路，可能對帕金森病產(chǎn)生有益的作用。然而，雖然有一些流行病學(xué)證據表明，他汀類(lèi)藥物可能減少帕金森病的發(fā)病率，但膽固醇水平與帕金森病發(fā)病風(fēng)險的研究仍有爭論，他汀與帕金森病發(fā)病之間的關(guān)系研究結果也并不一致。

　　目前多數研究支持長(cháng)期使用他汀類(lèi)藥物對帕金森病發(fā)病率的降低作用，不過(guò)不同的他汀類(lèi)藥物效果也不甚相同。不同的研究之所以呈現出如此差別，不僅是由于研究方法和藥物劑量的差異，有學(xué)者認為，這種差異是由于各種他汀類(lèi)藥物穿透血腦屏障的能力不同導致的，通過(guò)血腦屏障可能是他汀類(lèi)藥物發(fā)揮多向性神經(jīng)保護效應的基礎。

　　而他汀對帕金森病不利影響的報告雖然相對較少，但在學(xué)術(shù)領(lǐng)域確實(shí)占有一席之地。有研究發(fā)現，降膽固醇藥物的使用（包括他汀類(lèi)或非他汀類(lèi)藥物），均與帕金森病發(fā)生率顯著(zhù)增加相關(guān)，并且親脂性或親水性他汀以及其他非他汀類(lèi)降膽固醇藥物對帕金森病風(fēng)險的影響無(wú)顯著(zhù)差異。對于這種多樣的研究結果，應當持觀(guān)望態(tài)度謹慎進(jìn)行判斷。

　　阿爾茨海默病

　　他汀使用與阿爾茨海默病風(fēng)險之間的關(guān)聯(lián)同樣一直備受爭議。根據最近的幾項前瞻性研究報道，他汀類(lèi)藥物的使用降低了阿爾茨海默病的發(fā)病率。研究者認為，他汀類(lèi)藥物的降脂作用對預防阿爾茨海默病有利，他汀的多效性作用也有減少Aβ多肽產(chǎn)生的作用。

　　不過(guò)也有研究發(fā)現，不同人群中長(cháng)期使用他汀與阿爾茨海默病風(fēng)險下降之間的關(guān)聯(lián)程度不同，且他汀類(lèi)型不同，這種關(guān)聯(lián)也有所差異。他汀與阿爾茨海默病之間的相關(guān)性尚有待探討。

　　多發(fā)性硬化

　　目前已有大量研究證實(shí)他汀類(lèi)藥物具免疫調節、抗炎作用，且可與不同機制的免疫調節劑聯(lián)用協(xié)同治療多發(fā)性硬化，特別是有研究報道了普伐他汀可降低心臟移植患者的免疫排斥反應，在這一里程碑的發(fā)現后，他汀類(lèi)藥物在多發(fā)性硬化領(lǐng)域也逐漸成為研究的熱點(diǎn)。一項發(fā)表于柳葉刀雜志的II期臨床試驗證實(shí)，高劑量辛伐他汀治療繼發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化，可使患者的腦萎縮顯著(zhù)減少。

　　基于這些對他汀免疫調節作用的研究，不難預見(jiàn)，他汀在治療多發(fā)性硬化中具有廣闊前景，但目前還存有一些問(wèn)題需要進(jìn)一步研究解決。例如，有人提出他汀類(lèi)藥物抑制膽固醇合成是否會(huì )阻礙髓鞘再生，以及如何確定他汀的治療劑量等。不過(guò)，目前的研究為他汀這種常見(jiàn)藥物帶來(lái)了再利用的機會(huì )，讓我們期待更多大規模臨床試驗帶來(lái)的消息。

　　他汀導致的神經(jīng)系統不良事件

　　隨著(zhù)他汀在臨床上的廣泛應用，人們不僅認識到了他汀類(lèi)藥物對肝臟和肌肉的潛在不良反應，他汀對神經(jīng)系統不良反應的報道也逐漸增多。在臨床應用中，醫生有必要對這些問(wèn)題有一定認識。

　　腦出血風(fēng)險

　　他汀雖然在缺血性腦卒中領(lǐng)域有廣泛應用，不過(guò)有研究指出了他汀可增加腦出血的風(fēng)險，主要見(jiàn)于老年、男性和控制不佳的高血壓患者，同時(shí)以往有過(guò)腦出血病史的患者出血風(fēng)險也會(huì )增加，但出血風(fēng)險跟膽固醇水平（LDL-C）下降無(wú)關(guān)。

　　對此專(zhuān)家建議，除非特別需要應用他汀，或臨床證據表明他汀治療可明顯獲益，否則應當盡量避免在顱內出血復發(fā)風(fēng)險較高患者中應用他汀。而對于卒中和心肌梗死這些需要他汀治療的患者而言，需要進(jìn)行全面評價(jià)這些臨床情況，而不是終止他汀治療。

　　他汀與認知功能

　　一些觀(guān)察性研究發(fā)現，他汀類(lèi)對認知功能有輕度的可逆性影響。美國FDA推薦，在他汀類(lèi)藥物的說(shuō)明書(shū)中應補充有關(guān)“可能出現一般性、不太嚴重的、且為可逆性的認知方面的不良反應，如記憶力減退”。然而，這種推薦是建立在病例報道和一些觀(guān)察性研究基礎上，迄今為止，他汀對認知功能的不利影響還缺乏大規模臨床試驗循證醫學(xué)的證據。

　　不過(guò)，病例報道和觀(guān)察性研究證據強度不足以讓人們對認知功能問(wèn)題畏首畏尾。大腦功能下降僅僅是種可能，而這種可能引起的負面反應將會(huì )降低患者的順應性，這些患者恰恰可在他汀治療中獲益良多。

　　他汀誘發(fā)重癥肌無(wú)力

　　2000年，有學(xué)者報告了服用他汀類(lèi)藥物后出現眼外肌麻痹和血清抗乙酰膽堿受體（AChR）抗體陽(yáng)性，且停藥10周后癥狀改善的患者，提示他汀類(lèi)藥物可能誘發(fā)重癥肌無(wú)力。無(wú)獨有偶，此后國內外陸續報道了數例服用他汀后誘發(fā)重癥肌無(wú)力或癥狀加重的病例，但其發(fā)生機制目前尚不清楚。

　　雖然他汀誘發(fā)重癥肌無(wú)力為個(gè)例，但對長(cháng)期服用他汀類(lèi)藥物，尤其伴多系統疾病和合用多種藥物者，有必要進(jìn)行密切隨訪(fǎng)，定期監測。

　　小結

　　他汀作為一種耐受性良好的藥物，兼具降膽固醇、抗炎、血管保護和抗氧化作用，與多種神經(jīng)系統疾病存在關(guān)聯(lián)并不新奇?？傮w上看，他汀在神經(jīng)病學(xué)領(lǐng)域的應用利大于弊，支持其在腦血管病領(lǐng)域以外應用的研究證據也占多數。當然，他汀類(lèi)藥物更具體作用機制與用法還需要更加深入的研究，以便更為有效、合理地應用于臨床實(shí)踐。