2017年3月12日~15日，美國婦科腫瘤學(xué)會(huì )（SGO）年會(huì )在華盛頓順利召開(kāi)，大型臨床Ⅲ期SOLO2研究在本次會(huì )上公布了研究數據。結果證實(shí)在鉑類(lèi)敏感的復發(fā)卵巢癌患者中，二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）抑制劑奧拉帕利單藥維持治療較安慰劑組顯著(zhù)改善患者無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），為卵巢癌的臨床診療提供了新的治療手段與循證證據。本版將詳細介紹研究?jì)热?，并同時(shí)特邀中華醫學(xué)會(huì )婦科腫瘤分會(huì )副主任委員、中國抗癌協(xié)會(huì )婦科腫瘤專(zhuān)業(yè)委員會(huì )副主任委員、中山大學(xué)腫瘤防治中心劉繼紅教授對研究進(jìn)行點(diǎn)評，同時(shí)劉繼紅教授也是SOLO2研究中國的主要研究者（PI），從而讓廣大讀者較好地理解研究結果、明確PARP抑制劑奧拉帕利的使用策略及其為卵巢癌患者帶來(lái)的生存獲益。

　　研究背景

　　SOLO2（ENGOT-Ov21）研究評價(jià)了口服PARP抑制劑奧拉帕利制劑在鉑類(lèi)敏感的復發(fā)卵巢癌患者中的療效和耐受性，旨在確證既往一項臨床Ⅱ期研究在所有鉑類(lèi)敏感的復發(fā)卵巢癌患者中獲得的陽(yáng)性結果，其中擁有BRCA1/2突變的患者口服奧拉帕利400mg，2次/日在PFS方面有最大獲益。

　　研究概況

　　該研究為隨機、雙盲臨床Ⅲ期研究，納入295例BRCA1/2突變的鉑類(lèi)敏感復發(fā)卵巢癌患者，患者近期進(jìn)行了≥2線(xiàn)鉑類(lèi)為基礎的化療，294例患者接受了受試藥物治療，以2︰1隨機分組，奧拉帕利（300mg，2次/日）組195例，安慰劑組99例。

　　主要終點(diǎn)為研究者評估的PFS，獨立中心盲法評估（BICR）用于PFS敏感性分析。關(guān)鍵次要終點(diǎn)為至首次后續治療或死亡時(shí)間（TFST）、至二次進(jìn)展時(shí)間（PFS2）、至二次后續治療或死亡時(shí)間（TSST）、總生存期（OS）、安全性以及健康相關(guān)生活質(zhì)量（HRQoL）。

　　入組患者情況

　　兩組患者特征匹配良好，奧拉帕利和安慰劑組患者入組時(shí)部分緩解率分別為54%和53%、無(wú)鉑類(lèi)間期＞6~12個(gè)月的比例均為40%、既往化療≥3線(xiàn)的比例分別為43%和37%。

　　研究結果

　　結果顯示，在鉑類(lèi)敏感的復發(fā)卵巢癌患者中，與安慰劑組相比，PARP抑制劑奧拉帕利單藥維持治療顯著(zhù)改善了無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）。其中，研究者評估的中位PFS（圖1）延長(cháng)至19.1個(gè)月（安慰劑組5.5個(gè)月），BICR中位PFS（圖2）更達到30.2個(gè)月（安慰劑組5.5個(gè)月）?？偵鏀祿壳吧形传@得。

　　安全性數據

　　安全性耐受性分析結果顯示，奧拉帕利組的毒性除了貧血（總體發(fā)生43.1%，≥3級19.5%）外，多數都是低級別：惡心75.9%（≥3級2.6%）、疲勞37.9%（≥3級1.0%）、嘔吐37.4%（≥3級2.6%）、腹瀉32.8%（≥3級1.0%）、中性粒細胞減少11.8%（≥3級2.6%）、血小板減少8.2%（≥3級0）。因毒性中斷治療者占10.8%?；颊邎蟾娴霓D歸未顯示奧拉帕利治療后的試驗轉歸指數評分較基線(xiàn)的變化變差。

　　我國卵巢癌BRCA基因突變陽(yáng)性率較高，臨床治療需要更多藥物選擇

　　流行病學(xué)數據顯示，在存在BRCA基因突變人群中，乳腺癌及女性卵巢癌、男性結直腸癌的發(fā)病風(fēng)險相對較高。多項研究結果表明，是否具有BRCA基因突變患者的預后相對不同，并且BRCA的狀態(tài)和治療的療效也是密切相關(guān)的。

　　中國首個(gè)卵巢癌BRCA突變多中心研究于2016年10月底公布于2016年國際婦科癌癥協(xié)會(huì )（IGCS）年會(huì )。數據顯示，納入未經(jīng)篩選的826例上皮性卵巢癌患者中，BRCA基因突變率為28.45%。

　　由此，提高對BRCA基因檢測的重視度、加強尋找針對這一靶點(diǎn)的有效治療藥物，都是臨床實(shí)踐中所面臨的重要問(wèn)題。

　　PARP抑制劑助力卵巢癌的精準治療

　　PARP抑制劑的治療應用中，通過(guò)抑制PARP從而影響DNA單鏈斷裂（SSB）損傷修復，大量損傷的單鏈DNA在DNA復制過(guò)程中轉變成DNA雙鏈斷裂（DSB），而這種DSB可通過(guò)同源重組（HR）進(jìn)行修復。但如過(guò)存在同源重組修復障礙（HRD），細胞則無(wú)法完成DNA斷裂修復，從而導致細胞死亡。

　　基于“使DNA雙鏈斷裂而不能有效地進(jìn)行同源重組來(lái)修復細胞缺陷”這樣的機制，PARP抑制劑能夠有效地發(fā)揮抗腫瘤的作用。

　　近幾年開(kāi)展的一系列卵巢癌臨床研究已經(jīng)證實(shí)，PARP抑制劑能使BRCA基因突變陽(yáng)性的卵巢癌患者預后顯著(zhù)改善，多項后續研究的結果令人期待。

　　目前，PARP抑制劑中唯一一個(gè)已經(jīng)上市的藥物即為奧拉帕利，其于2014年12月分別在美國及歐洲獲得批準用于BRCA基因突變陽(yáng)性的卵巢癌患者。

　　首個(gè)奧拉帕利用于卵巢癌維持治療的Ⅲ期臨床研究，為卵巢癌治療再添新證

　　奧拉帕利維持治療的療效得到證實(shí)

　　SOLO2研究為第一項用于探究奧拉帕利維持治療鉑類(lèi)敏感復發(fā)性卵巢癌且有BRCA1/2突變患者療效與安全性的國際多中心大型Ⅲ期臨床研究。在研究開(kāi)始之初就令人期待。

　　本次大會(huì )公布的結果證實(shí)，無(wú)論是在研究者評估還是BICR評估中，接受奧拉帕利進(jìn)行維持治療組的卵巢癌患者PFS均得到顯著(zhù)改善。同時(shí)，TFST、PFS2和TSST結果進(jìn)一步支持了PFS的獲益。

　　本研究體現了奧拉帕利在卵巢癌維持治療中發(fā)揮的作用，在今后的臨床實(shí)踐當中為患者提供了更多的治療選擇。同時(shí)，充分的循證研究數據也為臨床醫生臨床策略的制定提供了充分的依據和信心。

　　不良反應可控，患者治療的安全性得到保證

　　對于晚期腫瘤患者來(lái)講，追求臨床療效的同時(shí)，不能忽略藥物的不良反應（AE）。在SOLO2研究提供的安全性數據中可以看出，除了貧血，藥物的毒性絕大多數都是低級別AE。同時(shí)，維持治療的成功將有效延長(cháng)患者無(wú)鉑間期，避免接受化療帶來(lái)更大強度的毒性反應，有效地提高卵巢癌患者的生活質(zhì)量。

　　小結

　　SOLO2研究是在BRCA基因突變的鉑類(lèi)敏感患者中開(kāi)展的第一項維持治療大型Ⅲ期研究。通過(guò)對研究詳細數據的梳理介紹和劉繼紅教授對該研究為卵巢癌患者帶來(lái)意義的點(diǎn)評，全面證實(shí)了奧拉帕利在卵巢癌化療后維持治療的優(yōu)勢和必要性?？梢钥闯?，奧拉帕利為卵巢癌患者的臨床實(shí)踐提供了新的選擇，今后也將發(fā)揮更大的作用，造福于更多卵巢癌患者。