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王紅霞教授:免疫檢查點(diǎn)封鎖——乳腺癌治療新策略

2017-03-30 來(lái)源:中國醫學(xué)論壇報今日腫瘤  標簽: 掌上醫生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:乳腺癌是一復雜的高度異質(zhì)性疾病。在過(guò)去十年中,針對人表皮生長(cháng)因子受體2(HER2)陽(yáng)性乳腺癌和激素受體(HR)陽(yáng)性乳腺癌的靶向藥物已取得重要進(jìn)展。

  傳統觀(guān)點(diǎn)認為乳腺癌是免疫原性弱腫瘤,但現在越來(lái)越多的證據表明免疫浸潤在所有乳腺癌亞型中均有預后作用,在三陰性(TNBC)和HER2陽(yáng)性乳腺癌中可預測臨床療效。最近有關(guān)轉移性乳腺癌免疫檢查點(diǎn)抑制劑的臨床試驗已經(jīng)顯示其潛在的抗腫瘤活性,越來(lái)越多進(jìn)行中的研究將有助于確定免疫靶向藥物在乳腺癌治療中的最終療效。

  介紹

  乳腺癌是一復雜的高度異質(zhì)性疾病。在過(guò)去十年中,針對人表皮生長(cháng)因子受體2(HER2)陽(yáng)性乳腺癌和激素受體(HR)陽(yáng)性乳腺癌的靶向藥物已取得重要進(jìn)展。但原發(fā)和繼發(fā)性耐藥的產(chǎn)生,使我們迫切需要新的治療選擇。對乳腺腫瘤免疫環(huán)境相互作用和腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)性質(zhì)和作用的深入了解促進(jìn)了乳腺癌免疫治療方法臨床研究的發(fā)展。

  免疫細胞浸潤,尤其1型免疫細胞對于消除腫瘤是必需的,在許多不同腫瘤類(lèi)型包括結腸癌、卵巢癌和肺癌中預測預后的改善。過(guò)去通常認為免疫環(huán)境對于乳腺癌是不重要的,因為相比其他腫瘤如黑色素瘤,乳腺癌免疫原性較弱。但是,多方面證據表明TIL細胞的數量和組成對乳腺癌治療反應性和預后改善都是至關(guān)重要的。在大量輔助和新輔助乳腺癌臨床試驗中,尤其高度侵襲性TNBC和HER2陽(yáng)性亞型中,治療前高TILs已成為預后良好的生物標志。了解基礎免疫環(huán)境可促進(jìn)理性實(shí)驗設計評估免疫檢查點(diǎn)抑制劑和其他治療方案的組合,使更多乳腺癌亞型受益。

  腫瘤免疫環(huán)境定義為兩種免疫系統細胞的存在,一種是固有免疫系統,包括樹(shù)突細胞、巨噬細胞和嗜中性粒細胞;另一種是適應性免疫系統,包括B和T淋巴細胞??鼓[瘤的1型免疫通過(guò)細胞因子分泌產(chǎn)生,如腫瘤壞死因子α(TNF-a)和干擾素γ(IFNγ)。1型反應觸發(fā)腫瘤浸潤的抗原提呈細胞(APC)增加抗原提呈,釋放1型CD4+輔助T細胞(Th1),增加1型CD8+淋巴毒T細胞(CTL)作用,從而進(jìn)一步招募針對腫瘤的1型免疫應答,這一作用對于消除腫瘤是必要的。然而與此同時(shí),乳腺癌中通常產(chǎn)生2型抗炎癥反應。2型免疫應答促進(jìn)增殖信號,保護血管生成,并通過(guò)釋放細胞因子IL-10和IL-4減弱CD8+T細胞作用。2型CD4+輔助T細胞(Th2),包括表達FOXP3(ForkheadboxP3)的CD4+T細胞,在抑制CTL功能和維持2型腫瘤免疫環(huán)境中至關(guān)重要。因此在乳腺癌中,觸發(fā)的免疫應答類(lèi)型和幅度對確定臨床結果很重要。

  淋巴細胞免疫浸潤與乳腺癌預后

  淋巴細胞浸潤增加在早期良性導管增生中即可發(fā)現,在導管原位癌中進(jìn)一步增加,在浸潤性乳腺癌中達最高。在接受新輔助化療局部晚期乳腺癌患者中,具有>50%的淋巴細胞浸潤的(LPBC)患者比較低免疫浸潤腫瘤患者更易取得病理完全緩解(pCR)。在一項1058例乳腺癌的研究中,40%LPBC患者達到pCR(oddsratio1.38;95%CI,1.08-1.78;P=0.012),而僅7%腫瘤無(wú)淋巴細胞浸潤的患者達到pCR。一項1334例乳腺癌患者的研究表明,腫瘤中CD8+T淋巴細胞的增加也與預后改善有關(guān)(HR0.55;95%CI,0.39-0.78;P=0.001)。但是,高FOXP3+T細胞浸潤與不良預后相關(guān)。與腫瘤低FOXP3+淋巴細胞浸潤患者相比,高FOXP3+浸潤(平均15個(gè)/高倍視野以上)的患者無(wú)復發(fā)生存率(relapse-freesurvival,RFS)降低(HR1.58;95%CI,1.01-2.47;P=0.04),總生存期也降低(HR1.62;95%CI,0.96-2.74;P=0.07)。淋巴細胞的存在,尤其是腫瘤內1型T淋巴細胞浸潤的臨床結果在不同乳腺癌亞型中存在很大差異。

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