苯二氮?類(lèi)藥物（BZD）依賴(lài)在臨床中相當常見(jiàn)。2017年3月23日發(fā)表于《新英格蘭醫學(xué)雜志》的綜述中，德國慕尼黑大學(xué)MichaelSoyka博士對這一臨床現象進(jìn)行了回顧，并給出了治療建議。

　　苯二氮?依賴(lài)

　　神經(jīng)學(xué)基礎

　　中腦腹側被蓋區（VTA）及伏隔核均為中腦緣的部分，可導致上述腦區多巴胺釋放的藥物往往具有成癮潛力。Tan等開(kāi)展的里程碑式研究顯示，苯二氮?類(lèi)藥物也可通過(guò)調節中間神經(jīng)元的GABAA受體，激活VTA的多巴胺能神經(jīng)元；曾有研究指出位于VTA的含α1亞單位GABAA受體的意義。上述信息提示，苯二氮?類(lèi)藥物導致濫用的機制與其他藥物相仿。

　　流行病學(xué)特征

　　1996-2013年期間，美國苯二氮?的處方量大增，過(guò)量死亡的個(gè)案同樣增加了超過(guò)4倍，2010年后進(jìn)入平臺期；幾乎所有的死亡個(gè)案中，患者在使用苯二氮?的同時(shí)也使用了其他物質(zhì)。在接受阿片類(lèi)藥物維持治療的患者中，有46-71%同時(shí)使用苯二氮?（這一比例在德國患者中為44%），后者也增強了阿片類(lèi)藥物的呼吸抑制作用。

　　2016年8月31日，美國食品及藥物管理局（FDA）發(fā)布了藥物安全通訊，提示阿片類(lèi)鎮痛或止咳藥與苯二氮?聯(lián)用時(shí)的嚴重風(fēng)險，包括死亡。FDA在通訊中指出，「醫務(wù)工作者應限制阿片類(lèi)鎮痛藥與苯二氮?的聯(lián)合處方，只有在缺乏其他治療手段的情況下方可考慮使用?！?/p>

　　臨床特征

　　早在1961年，Hollister等即發(fā)現，精神健康的個(gè)體由氯氮?300-600mg換為安慰劑時(shí)，可出現急驟的停藥反應，包括驚厥、譫妄及精神病。苯二氮?的一個(gè)特性在于，患者可以在無(wú)耐受（低劑量）的情況下發(fā)展出軀體及精神依賴(lài)。

　　苯二氮?依賴(lài)的典型行為特征包括頻繁就醫（如試圖從不同的醫生處獲取處方）、從不同藥房獲取藥物，以及重疊處方等。研究顯示，具有以下特征的患者更容易長(cháng)期使用苯二氮?：高齡（＞65歲），由精神科醫師開(kāi)具處方，規律用藥，使用高劑量，聯(lián)用其他精神藥物。

　　停藥癥狀

　　苯二氮?嚴重戒斷綜合征及中毒的鑒別診斷

　　短效苯二氮?類(lèi)藥物的停藥癥狀往往出現較早（停藥后2-3天），而長(cháng)效藥物則出現較晚（停藥后5-10天）。大部分停藥癥狀均與大腦過(guò)度興奮有關(guān)，可分為軀體、心理及感覺(jué)癥狀：

　　最輕的形式為癥狀反跳，尤其是使用苯二氮?類(lèi)藥物治療睡眠障礙的患者。

　　最常見(jiàn)的軀體癥狀為肌肉緊張、虛弱、痙攣、疼痛、流感樣癥狀（如出汗及顫抖）及針刺感。

　　最常見(jiàn)的心理癥狀為焦慮、驚恐障礙、不安和激越、抑郁及心境不穩、植物神經(jīng)精神癥狀（如震顫）、注意力難以集中、睡眠紊亂、夢(mèng)魘?；颊哌€可能出現食欲下降、心動(dòng)過(guò)速、視物模糊、口干、耳鳴、困倦及現實(shí)解體（感覺(jué)所處環(huán)境不真實(shí)）。

　　感知覺(jué)障礙較為常見(jiàn)，患者可表現為聽(tīng)覺(jué)過(guò)敏、光敏、感覺(jué)遲鈍等。

　　上述癥狀并無(wú)疾病特異性，但均為苯二氮?停藥反應的特征。驚厥也絕不鮮見(jiàn)，尤其是驟停苯二氮?時(shí)。嚴重的停藥癥狀包括偏執觀(guān)念、幻覺(jué)、人格解體及譫妄。

　　治療

　　1.停藥癥狀的藥物治療

　　大量研究及一項Cochrane綜述對苯二氮?類(lèi)藥物的停藥癥狀的治療展開(kāi)了探討。一個(gè)基本共識是，苯二氮?應在數周內緩慢減停，如地西泮劑量＞30mg/d時(shí)應在4-6周甚至更長(cháng)時(shí)間內減停，以預防驚厥及嚴重的停藥癥狀。停藥速率主要視患者的耐受情況而定，從每周減量50%左右到每?jì)芍軠p量10-25%不等。對于大部分患者而言，4-6周或4-8周內減停較為合適。應盡可能避免將停藥的過(guò)程延長(cháng)至數月，以防止患者對停藥過(guò)程形成「病態(tài)關(guān)注」，進(jìn)而引發(fā)新的問(wèn)題。

　　將現有苯二氮?換為長(cháng)效藥物（如地西泮）能否在停藥癥狀方面有所獲益，目前尚不清楚；「盲減」（如準確劑量不明）苯二氮?是否需要入院操作，目前也不明確。若正在同時(shí)使用多種苯二氮?類(lèi)藥物，應調整為一種，優(yōu)選地西泮。停用短效苯二氮?的脫落率較停用長(cháng)效苯二氮?更高，但將短效藥物換用長(cháng)效藥物似乎并不能帶來(lái)更好的轉歸。建議采用相對固定的用藥及停藥時(shí)間表。門(mén)診患者也可能成功停用苯二氮?，但如果苯二氮?的劑量過(guò)高（如相當于地西泮≥100mg/d）時(shí)，患者應住院治療。

　　針對使用阿片類(lèi)藥物維持治療的患者，阿片類(lèi)藥物（如美沙酮）的劑量在苯二氮?減停期間應保持穩定，且劑量足夠預防阿片類(lèi)藥物的停藥癥狀。若美沙酮劑量很高（＞150mg/d）且頻繁出現中毒表現，則可予以減量。相比于美沙酮等完全激動(dòng)劑，阿片受體部分激動(dòng)劑丁丙諾啡引發(fā)苯二氮?過(guò)量中毒的風(fēng)險較低。不建議同時(shí)進(jìn)行阿片脫毒治療。聯(lián)用苯二氮?（或酒精）與阿片類(lèi)藥物時(shí)，后者的劑量可能低于正常范圍，在減停苯二氮?時(shí)應酌情調整，以避免出現阿片戒斷癥狀。

　　使用藥物治療苯二氮?的停藥癥狀時(shí)，應視癥狀開(kāi)展靈活的治療。目前尚無(wú)一種藥物獲批治療苯二氮?使用障礙，相關(guān)研究數量也較有限。若患者同時(shí)共病精神障礙（如抑郁、焦慮或精神分裂癥），應同時(shí)針對潛在原發(fā)病及苯二氮?使用問(wèn)題開(kāi)展治療。

　　具有循證學(xué)證據的治療手段不多，對癥治療包括使用抗抑郁藥治療抑郁及睡眠問(wèn)題，以及心境穩定劑，尤其是卡馬西平200mgbid，但實(shí)踐經(jīng)驗仍有限。替代治療手段包括非苯二氮?類(lèi)抗焦慮藥、普瑞巴林、加巴噴丁及β受體阻斷劑；非苯二氮?類(lèi)助眠藥也可考慮。然而，GABA能藥物（如普瑞巴林）的濫用潛力也不可忽視。

　　對于存在睡眠障礙的患者而言，可考慮在就寢1-3小時(shí)前使用曲唑酮（25-150mg/d）、多塞平（10-150mg/d）、米氮平（7.5-30mg/d）、三甲丙咪嗪（10-150mg/d）等抗抑郁藥。這些藥物主要通過(guò)拮抗組胺H1受體發(fā)揮作用，且并無(wú)顯著(zhù)的濫用潛力。同理，也可考慮使用抗組胺藥，其中大部分為非處方藥，包括苯海拉明（25-50mg/d）、多西拉敏（25-50mg/d）、羥嗪（37.5-75mg/d）、異丙嗪（25-200mg/d）等。然而，相比于抗組胺藥，抗抑郁藥對于共病焦慮障礙的患者可能有優(yōu)勢。

　　微弱證據顯示，褪黑素可改善苯二氮?停用期間的睡眠狀況，但仍主要停留在試用的層面。苯二氮?拮抗劑氟馬西尼情況與之類(lèi)似；然而，該藥的醫療風(fēng)險甚高，包括驚厥及精神病。還有人提出「苯二氮?替代療法」，使用起效緩慢的長(cháng)效苯二氮?治療停藥癥狀，但支持其臨床使用的證據仍有限。

　　2.心理治療

　　一些很簡(jiǎn)潔的社會(huì )心理干預措施有助于減少苯二氮?的使用。心理教育通常是第一步，但需聯(lián)合其他社會(huì )心理干預。針對長(cháng)期使用苯二氮?者，心理治療的目標有三個(gè)：幫助患者停用當前苯二氮?；幫助患者在日后保持這一狀態(tài)；治療潛在疾病。

　　很多循證學(xué)治療有助于在總體上減少物質(zhì)使用。例如，基于Prochaska和Velicer跨理論模型的技術(shù)（如動(dòng)機性訪(fǎng)談）可通過(guò)幫助患者權衡用藥利弊及推動(dòng)其停用，促成患者行為上的改變；具有更高自我效能期望及停藥信心的患者更有可能成功。然而，對于同時(shí)罹患重病及物質(zhì)濫用的患者，目前有關(guān)社會(huì )心理干預的證據仍有限，僅有一些實(shí)驗性研究探討了不同療法針對這一人群處方藥依賴(lài)的療效。

　　認知行為治療（CBT）在苯二氮?依賴(lài)的治療中扮演著(zhù)重要角色。其治療組分包括社交能力訓練、放松技術(shù)、克服焦慮及其他行為學(xué)手段，聚焦于患者的用藥原因及體驗，如何應對高危情境，針對達到期望值的焦慮，也可能包括致病性的人際關(guān)系模式及未解決的精神沖突。CBT是苯二氮?依賴(lài)應用最為廣泛的治療手段?，F有證據也顯示，相比于常規治療，心理干預聯(lián)合逐步減量在短期內更為有效。

　　總體來(lái)看，接受苯二氮?停藥治療的患者預后相當好。然而，視潛在精神疾病而定，患者可能需要其他的治療手段。針對住院患者，動(dòng)機相關(guān)技術(shù)可能尤其有用，而門(mén)診患者則可接受個(gè)人或團體心理治療。其他干預手段包括自我控制、可導致藥物渴求環(huán)境下的線(xiàn)索暴露、聚焦于潛在沖突/自我及人格發(fā)展缺陷的精神動(dòng)力學(xué)治療等。在美國，十二步治療法使用較多，但在其他國家應用尚少，且很少用于治療苯二氮?依賴(lài)。

　　很多治療手段融合及折衷了來(lái)自多項技術(shù)的組分。去除患者「自我治療」的成分非常重要，尤其是對于共病其他精神障礙（如焦慮障礙）的患者而言；精神動(dòng)力學(xué)及精神分析成分更多的心理治療則將藥物依賴(lài)視為自我治愈的失敗嘗試。這些心理干預手段試圖關(guān)注患者的挫敗感、解決問(wèn)題能力的不足及難以耐受負性情緒：上述因素均與藥物依賴(lài)關(guān)系密切。系統性的治療則將患者視為癥狀的載體，將其置于紊亂及功能不良的家庭系統中加以分析，并將成癮行為視為調節或控制家庭人際關(guān)系的一種嘗試。心理健康教育包括如何監控藥物療效或副作用，并提供自我控制技術(shù)。

　　非藥物治療，尤其是刺激控制及睡眠限制，以及睡眠衛生教育等也可改善患者的失眠癥狀。另外，這些手段也可用于治療苯二氮?停藥相關(guān)的睡眠障礙；研究提示，綜合干預的療效可維持超過(guò)1年。

　　3.苯二氮?依賴(lài)的預防

　　苯二氮?治療不應持續2-3個(gè)月或更長(cháng)時(shí)間，也應避免顯著(zhù)加量。對于一些患者（尤其是存在睡眠障礙者）而言，相比于連續治療，間斷用藥可能更好。謹慎評估及再評估適應證，遵醫囑用藥，避免多重處方，及時(shí)停止治療（通常在4-6周之內），對于預防苯二氮?依賴(lài)至關(guān)重要。

　　合并酒藥依賴(lài)、慢性軀體疾?。ㄓ绕涫翘弁淳C合征）、慢性睡眠障礙、人格障礙及心境惡劣者均為苯二氮?依賴(lài)的高危人群。另外，應避免針對無(wú)明確靶癥狀的老年患者使用苯二氮?類(lèi)藥物。

　　苯二氮?戒斷癥狀的治療（MichaelSoyka.2017）

　　上圖為針對苯二氮?停藥癥狀/依賴(lài)治療手段的總結。心理治療方面，CBT、動(dòng)機性訪(fǎng)談、提供信息及心理教育的證據較充分；遵循標準治療方案的患者預后往往良好。與此同時(shí)，從醫師角度出發(fā)，沒(méi)有必要嘗試停用所有患者的苯二氮?。對于毫無(wú)停藥動(dòng)機或存在嚴重精神障礙的患者，穩定是第一位的，隨后再考慮下一步治療?？紤]到停藥過(guò)程往往持續數周，可能給醫患雙方造成痛苦，若患者存在嚴重的精神病理學(xué)癥狀，可以暫緩停藥。

　　另外，對于一些長(cháng)期低劑量使用苯二氮?作為助眠藥物的老年個(gè)體而言，停藥可能很困難。如果不可能徹底停藥，可以嘗試減量以「減輕傷害」。