在最近發(fā)表在國際學(xué)術(shù)期刊CancerCell上的一項新研究中，來(lái)自密歇根大學(xué)的研究人員開(kāi)發(fā)了一種新治療策略，可以靶向大約一半前列腺癌中都會(huì )發(fā)生的基因變異。

　　當TMPRSS2和ERG這兩個(gè)基因在染色體上發(fā)生重定位并且融合在一起，就會(huì )開(kāi)啟前列腺癌發(fā)育。但是開(kāi)發(fā)靶向ERG的小分子抑制劑一直存在很大挑戰性。

　　在這項研究中，研究人員利用大分子多肽來(lái)靶向ERG，他們在細胞系和動(dòng)物模型中證明這種方法可以有效靶向并促進(jìn)ERG融合蛋白的降解，對細胞正常功能幾乎不會(huì )產(chǎn)生影響。

　　“靶向這個(gè)融合基因的表達產(chǎn)物是一個(gè)很大的挑戰。我們從另外一個(gè)角度解決了這一問(wèn)題。”文章作者ArulM.Chinnaiyan這樣說(shuō)道。

　　研究人員發(fā)現了一組多肽能夠與ERG蛋白發(fā)生特異性相互作用。他們在能夠產(chǎn)生融合基因產(chǎn)物的細胞系上檢測了這組多肽，發(fā)現可以破壞ERG功能。在不產(chǎn)生這種融合基因產(chǎn)物的細胞中，這些多肽幾乎不會(huì )對基因表達產(chǎn)生影響。他們還研究了這些多肽如何影響ERG調控的生物學(xué)過(guò)程。

　　但是研究人員面臨的其中一個(gè)難題就是這些多肽降解得很快，持續時(shí)間不夠長(cháng)無(wú)法到達指定部位。因此研究人員開(kāi)發(fā)了一些多肽類(lèi)似物來(lái)解決正常多肽的降解問(wèn)題，這些多肽類(lèi)似物持續的時(shí)間可以更長(cháng)。

　　研究人員還在動(dòng)物模型上對這些多肽類(lèi)似物進(jìn)行了檢測，結果表明這些多肽類(lèi)似物能夠抑制獲得ERG融合蛋白的前列腺腫瘤的生長(cháng)。在延長(cháng)治療時(shí)間之后，超過(guò)三分之一的小鼠腫瘤在一月后沒(méi)有出現復發(fā)跡象。

　　“這是進(jìn)行前列腺癌精準治療的一個(gè)很好的例子：只有出現ERG基因融合的病人才適合這種藥物。而ERG融合蛋白在前列腺癌中非常常見(jiàn)，因此這類(lèi)藥物一定會(huì )大放異彩。”Chinnaiyan這樣說(shuō)道。

　　這種多肽方法的一個(gè)弊端就是這樣的大分子無(wú)法直接穿過(guò)細胞膜，這就意味著(zhù)這些多肽還需要經(jīng)過(guò)某種修飾或者通過(guò)某種運輸方法來(lái)通過(guò)細胞膜。由于小分子藥物能夠輕易進(jìn)入細胞并與靶點(diǎn)結合，因此在藥物開(kāi)發(fā)中比較受青睞。

　　研究人員接下來(lái)將會(huì )進(jìn)一步分析這些多肽與ERG融合蛋白結合的三維結構，希望能夠將這類(lèi)分子進(jìn)一步開(kāi)發(fā)成抑制ERG的小分子。與此同時(shí)他們還將繼續研究如何將多肽類(lèi)似物做得更好。