近年來(lái)，直接口服抗凝藥物研究取得了令人矚目的進(jìn)展。新型口服抗凝藥物包括直接凝血酶抑制劑達比加群和Xa因子抑制劑阿哌沙班、依度沙班和利伐沙班。對部分患者來(lái)說(shuō)，直接口服抗凝藥可以替代華法林治療，因為它們不需要治療監測或個(gè)體化給藥，但限制此類(lèi)藥物應用的一個(gè)重要問(wèn)題就是缺少特異性的拮抗劑。
美國醫療安全協(xié)會(huì )（ISMP）承認，2015年報告的利伐沙班相關(guān)致死或嚴重不良事件多達10674例，是當年藥物不良事件報告中的最高值，其中大多數（n=8643）事件是利伐沙班相關(guān)出血。整體而言，2015年共報告了16222例口服抗凝藥（包括華法林和直接口服抗凝藥）相關(guān)的出血事件。
一、拮抗劑的重要性
2015年，idarucizumab的誕生在部分程度上滿(mǎn)足了臨床對直接口服抗凝藥拮抗劑的需求。然而，目前已經(jīng)上市的Xa因子抑制劑仍沒(méi)有特異的拮抗劑。Andexanetalfa是一種正處于研發(fā)階段的Xa因子抑制劑特異性逆轉劑，可用于應對Xa因子抑制劑相關(guān)的致命性出血或緊急手術(shù)需求。
Andexanetalfa是一種重組Xa因子誘餌蛋白，但它缺少與凝血素和Va因子相互作用的活性位點(diǎn)。Andexanetalfa能夠與Xa因子抑制劑結合，形成螯合物，并允許內源性的Xa因子恢復到正常水平，發(fā)揮止血作用。Andexanetalfa不僅能與直接X(jué)a因子抑制劑（阿哌沙班、依度沙班和利伐沙班）結合，還可拮抗間接X(jué)a因子，例如普通肝素和低分子肝素。
二、臨床試驗
目前Andexanetalfa面臨著(zhù)兩個(gè)理論問(wèn)題，第一是它可能誘導反彈性的高凝狀態(tài)，其二是刺激內源性Xa因子抗體的產(chǎn)生。二期試驗顯示，andexanetalfa能夠降低Xa因子抑制的水平（以劑量依賴(lài)性趨勢），而且可以避免血栓形成和抗Xa抗體的產(chǎn)生。
兩項3期研究ANNEXA-A和ANNEXA-R探討了andexanetalfa在健康志愿者中的安全性和有效性，受試者是未曾發(fā)生過(guò)出血的高齡患者。在A(yíng)NNEXA-A研究中，受試者接受了3.5天的阿哌沙班5mg治療，然后被予以andexanetalfa400mg。在A(yíng)NNEXA-R研究中，受試者接受4天的利伐沙班治療20mg/天，然后接受andexanetalfa800mg治療。
兩項研究的結果均顯示，andexanetalfa至少使全部受試者的抗Xa活性（降低抗凝活性）降低了80%，并使凝血酶的合成恢復了正常。給藥后數分鐘內即可見(jiàn)抗Xa因子活性的降低和凝血酶的合成，效果分別持續2小時(shí)和12小時(shí)。兩項研究中的不良事件（胃腸道反應、臉紅及蕁麻疹）發(fā)生率很低，而且受試者體內未檢測到抗Xa抗體。盡管沒(méi)有血栓形成相關(guān)報告，但研究者依然觀(guān)察到了D二聚體和凝血酶原片段1、2的早期升高，但在24小時(shí)和48小時(shí)時(shí)恢復至基線(xiàn)水平。
ANNEXA-4研究是一項治療阿哌沙班、依度沙班、依諾肝素或利伐沙班相關(guān)急性大出血的開(kāi)放試驗，該研究只入選了活動(dòng)性出血患者。2016年公布的中期數據報告涉及67位患者?？筙a因子活性的降低和止血效果證實(shí)了andexanetalfa的有效性。在給藥結束時(shí)，研究者觀(guān)察到服用利伐沙班和阿哌沙班者的抗Xa因子活性明顯降低。
4小時(shí)、8小時(shí)和12小時(shí)測量時(shí)，抗Xa因子活性的降低幅度逐漸減少。這是由andexanetalfa半衰期較短導致的。給藥后12小時(shí)，79%的患者取得了良好的止血效果。未檢測到抗Xa抗體。
已公布的ANNEXA-4數據顯示，給藥30天內12例患者（18%）發(fā)生血栓事件。值得注意的是，這12例患者中僅有1例在發(fā)生血栓前重新啟用了治療量的抗凝藥物。作者們在發(fā)表于《NEJM》文章中表示，在數據記錄完整（截止2016年10月24號）的105例患者中，40%患者重新啟動(dòng)了抗凝治療，血栓發(fā)生率為12%。部分學(xué)者質(zhì)疑，提高重啟抗凝的比例能否降低血栓形成的風(fēng)險，但是在大出血事件之后重啟抗凝需要考慮風(fēng)險及獲益。
2015年，藥企提交了andexanetalfa生物制劑許可申請，但FDA未予批準，原因是andexanetalfa說(shuō)明書(shū)尚未涉及依度沙班和依諾肝素相關(guān)信息。
三、未來(lái)方向
Xa因子抑制劑特異性拮抗劑值得我們的關(guān)注，但它們的臨床應用仍有諸多不確定性。評估此類(lèi)藥物逆抗凝效果的最精確方式是測量抗Xa因子，而目前并沒(méi)有FDA已經(jīng)批準的抗Xa評估方式。andexanetalfa的臨床應用可能也較為復雜。目前，處理直接口服抗凝藥相關(guān)嚴重出血的方式依然是凝血酶原復合物和血流動(dòng)力學(xué)穩定支持。
用于濕熱蘊結型帶下癥，帶下量多、色白或色黃如膿，呈泡沫或米泔樣，及非特異性、滴蟲(chóng)性陰道炎及上述癥候者。
健客價(jià)： ￥15調和肝脾，澀腸止痛。用于肝脾不和，瀉痢腹痛，慢性非特異性潰瘍性結腸炎見(jiàn)上述癥候者。
健客價(jià)： ￥18調和肝脾，澀腸止痛。用于肝脾不和，瀉痢腹痛，慢性非特異性潰瘍性結腸炎見(jiàn)上述癥候者。
健客價(jià)： ￥15清熱、利溫、涼血。用于非特異性潰瘍性結腸炎、慢性細菌性痢疾溫熱蘊結證，癥見(jiàn)腹痛，下痢膿血，里急后重。
健客價(jià)： ￥39用于潰瘍性結腸炎、非特異性慢性結腸炎等炎癥性腸病。
健客價(jià)： ￥28清熱燥濕，殺蟲(chóng)止癢。用于治療濕熱下注所致的陰癢，帶下，癥見(jiàn)陰部瘙癢，帶下量多，色黃有味等；也適用于非特異性外陰炎、滴蟲(chóng)性陰道炎、念珠菌性陰道炎見(jiàn)上述癥狀者。
健客價(jià)： ￥39治療成人或兒童急性感染或非特異性腹瀉；預防和治療抗菌素誘發(fā)的結腸炎和腹瀉；與萬(wàn)古霉素或甲硝唑配合使用，治療梭狀芽胞桿菌的復發(fā)；預防由管飼引起的腹瀉；治療腸易激綜合癥。
健客價(jià)： ￥65解毒祛濕，殺蟲(chóng)止癢。用于濕毒下注之陰癢、帶下；霉菌性陰道炎和非特異性陰道炎見(jiàn)上述證候者。
健客價(jià)： ￥33苗醫：旭嘎幟沓痂，洼內通詰。休洼凱納，殃矢迪。 中醫：清熱解毒，利尿通淋。用于濕熱蘊結所致的小便不利，淋漓澀痛，尿血，急性非特異性尿路感染，前列腺炎見(jiàn)上述證候者。
健客價(jià)： ￥33清熱燥濕，殺蟲(chóng)止癢。用于濕熱下注，帶下黃稠、外陰炎、非特異性滴蟲(chóng)性、淋菌性及霉菌性陰道炎，見(jiàn)上述證候者。
健客價(jià)： ￥28調和肝脾，澀腸止痛。用于肝脾不和，瀉痢腹痛，慢性非特異性潰瘍性結腸炎見(jiàn)上述癥候者。
健客價(jià)： ￥29清熱燥濕，殺蟲(chóng)止癢。用于濕熱下注，帶下黃稠、外陰炎、非特異性滴蟲(chóng)性、淋菌性及霉菌性陰道炎，見(jiàn)上述證候者。
健客價(jià)： ￥15解毒祛濕，殺蟲(chóng)止癢。用于濕毒下注之陰癢、帶下；霉菌性陰道炎和非特異性陰道炎見(jiàn)上述證候者。
健客價(jià)： ￥22.51.成人： 適用于各種皮質(zhì)激素可緩解的炎癥性和瘙癢性皮膚病，如：濕疹包括特異性濕疹和盤(pán)狀濕疹；結節性癢疹；銀屑病(泛發(fā)斑塊型除外)；神經(jīng)性皮膚病包括單純性苔蘚；扁平苔蘚；脂溢性皮炎；接觸性過(guò)敏；盤(pán)形紅斑狼瘡；泛發(fā)性紅斑全身類(lèi)固醇激素治療的輔助用藥，蟲(chóng)咬皮炎；粟疹。 2.兒童： 低效皮質(zhì)激素無(wú)效的一歲以上(含一歲)兒童在醫生的指導下可用本品緩解特異性皮炎引起的炎癥和瘙癢?；加衅べ|(zhì)激素可緩解
健客價(jià)： ￥49.51.成人： 適用于各種皮質(zhì)激素可緩解的炎癥性和瘙癢性皮膚病，如：濕疹包括特異性濕疹和盤(pán)狀濕疹 ；結節性癢疹 ；銀屑?。ǚ喊l(fā)斑塊型除外） ；神經(jīng)性皮膚病包括單純性苔蘚 ；扁平苔蘚 ；脂溢性皮炎 ；接觸性過(guò)敏 ；盤(pán)形紅斑狼瘡 ；泛發(fā)性紅斑全身類(lèi)固醇激素治療的輔助用藥，蟲(chóng)咬皮炎 ；粟疹。 2.兒童： 低效皮質(zhì)激素無(wú)效的一歲以上（含一歲）兒童在醫生的指導下可用本品緩解特異性皮炎引起的炎癥和瘙癢。
健客價(jià)： ￥49用于月經(jīng)前后、產(chǎn)前后、性生活前后外陰及陰道的沖洗消毒、止癢及消除陰道異味，防止性病感染，預防淋菌性、念球菌性、滴蟲(chóng)性及非特異性陰道炎等感染，男女適用。
健客價(jià)： ￥16清熱解毒，燥濕殺蟲(chóng)，祛腐生肌。用于濕熱下注所致的帶下病，癥見(jiàn)帶下量多、色黃、質(zhì)稠、腥臭、陰部瘙癢；滴蟲(chóng)性陰道炎、霉菌性陰道炎、非特異性陰道炎、宮頸糜爛見(jiàn)上述證候者。
健客價(jià)： ￥36清熱解毒，燥濕殺蟲(chóng)，祛腐生肌。用于濕熱下注所致的帶下病，癥見(jiàn)帶下量多，色黃，質(zhì)稠，腥臭，陰部瘙癢；滴蟲(chóng)性陰道炎，霉菌性陰道炎，非特異性陰道炎，宮頸糜爛見(jiàn)上述證候者。
健客價(jià)： ￥13清熱解毒，燥濕殺蟲(chóng)，祛腐生肌。用于濕熱下注所致的帶下病，癥見(jiàn)帶下量多、色黃、質(zhì)稠、腥臭、陰部瘙癢，滴蟲(chóng)性陰道炎、霉菌性陰道炎、非特異性陰道炎、宮頸糜爛見(jiàn)上述癥候者。
健客價(jià)： ￥29成人：適用于各種皮質(zhì)激素可緩解的炎癥性和瘙癢性皮膚病，如濕疹包括特異性濕疹和盤(pán)狀濕疹；結節性癢疹；銀屑?。ǚ喊l(fā)斑塊型除外）；神經(jīng)性皮膚病包括單純性苔蘚；扁平苔蘚；脂溢性皮炎；接觸性過(guò)敏 。
健客價(jià)： ￥33清熱解毒，燥濕殺蟲(chóng)，祛腐生肌。用于濕熱下注所致的帶下病，癥見(jiàn)帶下量多、色黃、質(zhì)稠、腥臭、陰部瘙癢；滴蟲(chóng)性陰道炎、霉菌性陰道炎、非特異性陰道炎、宮頸糜爛見(jiàn)上述癥候者。
健客價(jià)： ￥36清熱解毒，燥濕殺蟲(chóng)，祛腐生肌。用于濕熱下注所致的帶下病，癥見(jiàn)帶下量多、色黃、質(zhì)稠、腥臭、陰部瘙癢；滴蟲(chóng)性陰道炎、霉菌性陰道炎、非特異性陰道炎、宮頸糜爛見(jiàn)上述證候者。
健客價(jià)： ￥14用于急慢性肝炎、肝損傷及肝硬化的治療。也可用于輻射及放療或化療過(guò)程中引起的白細胞減少癥和非特異性血小板減少癥或白細胞減少癥。
健客價(jià)： ￥198清熱燥濕，殺蟲(chóng)止癢。用于婦女濕熱帶下，癥見(jiàn)陰部瘙癢紅腫，帶下量多、色黃或如豆渣狀，口苦口干，尿黃便結；霉菌性、滴蟲(chóng)性及非特異性陰道炎見(jiàn)上述證候者
健客價(jià)： ￥19
專(zhuān)訪(fǎng)山東大學(xué)生殖醫學(xué)團隊：人卵線(xiàn)粒體移植，攻克“三親試管嬰兒”技術(shù)難關(guān)
老年人心血管病一級預防用不用他??？ALLHAT-LLT事后分析的提示
Osteo-sarcopenia和阿法骨化醇：新熱點(diǎn)與老經(jīng)典
世界首個(gè)長(cháng)效注射抗艾藥有望在中國誕生
健客－國家藥監局認證的合法網(wǎng)上藥店，致力于打造優(yōu)質(zhì)、低價(jià)、便捷的網(wǎng)上藥店和做最值得信賴(lài)的智慧健康服務(wù)平臺
關(guān)于健客 ｜
聯(lián)系我們
