《磺脲類(lèi)藥物臨床應用專(zhuān)家共識(2016年版)》采用問(wèn)答的形式闡明了當前磺脲類(lèi)藥物的臨床地位、作用機制、療效、安全性以及特殊人群用藥等問(wèn)題。

　　國內外指南如何推薦使用磺脲類(lèi)藥物？

　　盡管近年來(lái)新型降糖藥物不斷問(wèn)世，但磺脲類(lèi)藥物因臨床應用時(shí)間長(cháng)、療效確切，仍被多個(gè)國內外成人T2DM防治指南推薦為一線(xiàn)備選或二線(xiàn)降糖用藥。

　　2013年版《中國2型糖尿病防治指南》推薦磺脲類(lèi)藥物為重要的一線(xiàn)備選和二線(xiàn)降糖藥物，可作為二甲雙胍不耐受或存在禁忌證者的起始治療或二甲雙胍治療血糖控制不佳時(shí)的聯(lián)合用藥之一。

　　2014年國際糖尿病聯(lián)盟(InternationalDiabetesFederation，IDF)全球T2DM指南同樣將磺脲類(lèi)藥物作為不適合二甲雙胍治療的患者的一線(xiàn)備選和二線(xiàn)首選藥物。

　　2016年美國臨床內分泌醫師協(xié)會(huì )(AmericanAssociationofClinicalEndocrinologists，AACE)和美國內分泌學(xué)會(huì )(AmericanCollegeofEndocrinology，ACE)指南將磺脲類(lèi)藥物列為T(mén)2DM的一線(xiàn)治療藥物之一，但給予謹慎使用的標識。

　　2016年美國糖尿病學(xué)會(huì )(AmericanDiabetesAssociation，ADA)指南則推薦磺脲類(lèi)藥物為T(mén)2DM患者二甲雙胍治療后的二線(xiàn)藥物。

　　因此，磺脲類(lèi)藥物目前仍是臨床上治療T2DM的常用口服藥物之一，具有相當重要的臨床地位。

　　哪些情況下可作為治療T2DM一線(xiàn)選擇？

　　雖然二甲雙胍被多數指南推薦為治療T2DM的一線(xiàn)用藥，但對于二甲雙胍不耐受或存在禁忌證的患者，可以考慮將磺脲類(lèi)藥物作為一線(xiàn)用藥。

　　對于新診斷的糖化血紅蛋白(HbA1c)＞7.5%的T2DM患者，可以選擇作用機制互補的兩種降糖藥物聯(lián)合應用。結合中國國情和中國T2DM患者的特點(diǎn)，磺脲類(lèi)藥物聯(lián)合二甲雙胍是推薦的聯(lián)合治療方案之一。

 　　磺脲類(lèi)藥物可否用于超重或肥胖的T2DM患者？

　　磺脲類(lèi)藥物可引起患者體重增加，但超重或肥胖并不是其治療的禁忌證。不同磺脲類(lèi)藥物單藥治療對患者體重的影響存在差異，改良劑型對患者體重的影響較小。臨床研究顯示，傳統磺脲類(lèi)藥物(如氯磺丙脲、格列本脲)對肥胖患者體重影響較大，治療3年平均約增加3～5kg；新的品種(如格列美脲)和劑型(如格列齊特緩釋片)對患者體重影響較小(平均增加0.4～0.6kg)]。由于二甲雙胍、阿卡波糖、鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2(SGLT-2)抑制劑等具有減輕體重的作用，對于超重或肥胖患者，磺脲類(lèi)藥物與此類(lèi)藥物聯(lián)合使用，可減少磺脲類(lèi)藥物帶來(lái)的體重增加的風(fēng)險。

　　目前常用的磺脲類(lèi)藥物有哪些？如何調整劑量？

　　早期的磺脲類(lèi)藥物以甲苯磺丁脲和氯磺丙脲為代表，由于甲苯磺丁脲增加T2DM患者心血管事件的發(fā)生風(fēng)險，氯磺丙脲作用時(shí)間過(guò)長(cháng)易導致低血糖等原因，臨床上已基本淘汰。新一代磺脲類(lèi)藥物具有降糖作用強、不良反應少等優(yōu)勢，包括格列美脲、格列齊特、格列吡嗪、格列喹酮、格列本脲(易導致低血糖臨床較少使用)等。格列喹酮、格列吡嗪普通劑型屬于短效制劑，作用時(shí)間較短；格列美脲、格列吡嗪控釋劑、格列齊特、格列齊特緩釋片、格列本脲為中、長(cháng)效制劑，作用時(shí)間較長(cháng)。短效藥物需要每日3次給藥，中、長(cháng)效藥物每日給藥1～2次即可。以餐后血糖升高為主的患者，宜選擇短效制劑；以空腹血糖升高為主的患者或空腹、餐后血糖均高者，宜選擇中、長(cháng)效制劑。

　　低血糖是磺脲類(lèi)藥物治療最常見(jiàn)的不良反應。為減少低血糖風(fēng)險，服用磺脲類(lèi)藥物時(shí)宜從小劑量開(kāi)始，根據血糖監測結果逐漸調整用量，一般每1～2周調整一次。任何一種磺脲類(lèi)藥物的每日用量不應超過(guò)其最大劑量。

　　常用的磺脲類(lèi)藥物的用法

　　磺脲類(lèi)藥物單藥治療療效如何？

　　磺脲類(lèi)藥物單藥治療一般可降低HbA1c1%～2%，平均降低1.5%。對于新診斷T2DM患者，格列齊特緩釋片單藥治療52周可使HbA1c降低1.28%，安全性良好，治療期間無(wú)嚴重低血糖事件發(fā)生；格列吡嗪控釋片單藥治療8周可使HbA1c降低1.12%；格列本脲單藥治療12個(gè)月可使HbA1c降低1.26%；格列美脲單藥治療16周可使HbA1c降低2.5%，穩態(tài)模型評估的β細胞功能指數(HOMA-β)顯著(zhù)升高，穩態(tài)模型評估的胰島素抵抗指數(HOMA-IR)顯著(zhù)降低，經(jīng)血糖檢測≤3.9mmol/L證實(shí)的低血糖發(fā)生率為3.8%，總體安全性良好。

　　磺脲類(lèi)藥物聯(lián)合二甲雙胍療效如何？

　　磺脲類(lèi)藥物與二甲雙胍聯(lián)合治療可同時(shí)改善胰島素分泌不足和胰島素抵抗，其療效和安全性已得到長(cháng)期臨床驗證，是推薦的聯(lián)合治療方案之一。

　　磺脲類(lèi)藥物聯(lián)合α-糖苷酶抑制劑的療效如何？

　　磺脲類(lèi)藥物促進(jìn)胰島素分泌，α-糖苷酶抑制劑抑制腸道碳水化合物吸收，二者聯(lián)合，機制互補，可更好地控制T2DM患者的空腹血糖和餐后血糖。

　　磺脲類(lèi)藥物聯(lián)合噻唑烷二酮類(lèi)藥物的療效如何？

　　磺脲類(lèi)藥物單藥治療血糖控制不佳時(shí)，聯(lián)合噻唑烷二酮類(lèi)藥物治療可以進(jìn)一步改善血糖，減輕胰島素抵抗。

　　磺脲類(lèi)藥物聯(lián)合二肽基肽酶-4抑制劑療效如何？

　　二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑通過(guò)降低DPP-4酶的催化活性，抑制胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)降解，提升GLP-1在血液中的濃度，刺激胰島素和抑制胰高血糖素分泌，從而達到控制血糖的目的?；请孱?lèi)藥物單藥治療血糖控制不佳時(shí)，聯(lián)合DPP-4抑制劑可更好地控制血糖。

　　磺脲類(lèi)藥物聯(lián)合SGLT-2抑制劑的療效如何？

　　SGLT-2抑制劑通過(guò)抑制近端腎小管鈉-葡萄糖重吸收、促進(jìn)尿糖排泄降低血糖濃度?；请孱?lèi)藥物聯(lián)合SGLT-2抑制劑可進(jìn)一步降低患者血糖，并減輕患者體重，但兩者聯(lián)用應注意低血糖風(fēng)險。

　　磺脲類(lèi)藥物聯(lián)合GLP-1受體激動(dòng)劑的療效如何？

　　GLP-1受體激動(dòng)劑以葡萄糖濃度依賴(lài)的方式促進(jìn)β細胞分泌胰島素、降低α細胞分泌胰血高糖素，磺脲類(lèi)藥物聯(lián)合GLP-1受體激動(dòng)劑可使HbA1c水平顯著(zhù)降低，且安全耐受性良好。

　　磺脲類(lèi)藥物聯(lián)合胰島素的臨床療效如何？

　　一般情況下，不推薦磺脲類(lèi)藥物聯(lián)合胰島素治療T2DM；但胰島細胞尚有部分分泌功能的T2DM患者可考慮使用磺脲類(lèi)藥物聯(lián)合基礎胰島素治療。當單一或聯(lián)合口服降糖藥無(wú)法滿(mǎn)意控制血糖時(shí)，口服降糖藥物(包括磺脲類(lèi)藥物)聯(lián)合基礎胰島素可以作為一種胰島素起始的治療方案。

　　肝功能不全的T2DM患者是否可以使用？

　　目前所有磺脲類(lèi)藥物說(shuō)明書(shū)均將重度肝功能不全列為禁忌證。丙氨酸氨基轉移酶(ALT)>3倍參考值上限可作為肝損害的敏感而特異的指標，若ALT>8～10倍參考值上限或者ALT>3倍參考值上限且血清總膽紅素(TBIL)>2倍參考值上限則是預測重度肝損害的特異指標，表明肝臟實(shí)質(zhì)細胞受到損害，此時(shí)應禁用磺脲類(lèi)藥物[36]。在臨床使用中，伴有肝性腦病、腹水或凝血障礙的失代償肝硬化患者應禁用該類(lèi)藥物以防發(fā)生低血糖。

　　腎功能不全的T2DM患者是否可以使用？

　　格列本脲本身及其代謝產(chǎn)物均具有降糖活性，腎功能不全的T2DM患者使用格列本脲容易發(fā)生嚴重的低血糖事件；格列美脲的代謝產(chǎn)物在GFR降低的患者中沒(méi)有額外蓄積風(fēng)險；其他常用的磺脲類(lèi)藥物如格列喹酮、格列齊特及格列吡嗪，代謝產(chǎn)物均為非活性物質(zhì)，尤其是格列喹酮，其代謝產(chǎn)物只有5%經(jīng)腎臟排泄，受腎功能的影響很小，其可用于輕、中度腎功能不全的糖尿病患者。

　　老年患者使用磺脲類(lèi)藥物有哪些注意事項？

　　針對老年糖尿病患者，實(shí)施個(gè)體化藥物治療方案控制血糖并避免或最小化藥物相關(guān)的不良反應是必要的。老年糖尿病患者對低血糖耐受性差，易出現無(wú)癥狀性低血糖和嚴重低血糖，需要特別關(guān)注。因此，在選擇降糖藥物時(shí)，老年患者應著(zhù)重考慮藥物的低血糖風(fēng)險。若患者既往有嚴重低血糖史、預期生存期較短、或合并其他嚴重疾病，如果需要聯(lián)合磺脲類(lèi)藥物治療，宜選擇降糖作用較溫和、作用時(shí)間較短、低血糖風(fēng)險小的磺脲類(lèi)藥物，避免使用格列本脲。無(wú)論選擇何種磺脲類(lèi)藥物，都應從最小劑量開(kāi)始，嚴密監測血糖變化，根據血糖逐步調整至合適劑量，將低血糖的發(fā)生風(fēng)險降至最小。

　　磺脲類(lèi)藥物可否用于T2DM之外的糖尿病患者？

　　目前為止，所有磺脲類(lèi)藥物均尚未被中國食品藥品監督管理局(CFDA)批準用于治療妊娠期糖尿病、兒童和青少年T2DM以及1型糖尿病患者。

　　磺脲類(lèi)藥物有哪些常見(jiàn)不良反應？

　　磺脲類(lèi)藥物治療常見(jiàn)的不良反應有以下幾種：

　?、俚脱牵号R床上起始磺脲類(lèi)藥物劑量過(guò)大，或在肝、腎功能不全患者中的不恰當使用可導致低血糖；單藥治療或與其他降糖藥物聯(lián)合治療均可能出現低血糖。

　?、隗w重增加。

　?、刍请孱?lèi)藥物與磺胺類(lèi)藥物可發(fā)生交叉過(guò)敏反應，有磺胺類(lèi)藥物過(guò)敏史者應禁用磺脲類(lèi)藥物。

　　如何預防磺脲類(lèi)藥物治療導致的低血糖？

　　不同磺脲類(lèi)藥物的作用機制及劑型存在差異，其低血糖發(fā)生率也不同，其中格列本脲導致低血糖的發(fā)生風(fēng)險最高。

　　增加磺脲類(lèi)藥物發(fā)生低血糖事件的主要因素有：高齡，飲酒，合并肝、腎疾病，藥物過(guò)量，藥物相互作用等。

　　糖尿病患者在使用磺脲類(lèi)藥物時(shí)，預防低血糖的措施包括：

　　①年長(cháng)、體弱的患者建議選用低血糖風(fēng)險相對低的格列齊特緩釋片、格列美脲，或者其他短效制劑；

　?、趹獜男┝块_(kāi)始服用，并根據血糖監測結果緩慢加量至最佳劑量；

　?、埏嬍撤矫鎽ㄊ扯?，避免餐前劇烈運動(dòng)。如果出現腹瀉、嘔吐等癥狀，應減少藥物劑量；

　?、苊刻斓倪\動(dòng)量應保持相對穩定。運動(dòng)量過(guò)大也可引起低血糖，在外出旅游、登山時(shí)，應適量增加飲食。

　　對于絕大多數可被患者察覺(jué)的、有癥狀的低血糖事件，可通過(guò)補充含糖食物或口服/靜脈推注20g葡萄糖予以糾正，若15～20min后癥狀仍不能緩解或血漿葡萄糖水平仍很低可以重復給予葡萄糖。對于發(fā)生嚴重低血糖事件的患者，尤其格列本脲所致者，需在靜脈推注葡萄糖后給予較長(cháng)時(shí)間(24～72h)的葡萄糖靜脈滴注以防止低血糖的再次發(fā)生，并至少觀(guān)察3d，密切監測血糖水平。

　　如何看待磺脲類(lèi)藥物增加體重的問(wèn)題？

　　目前普遍認為長(cháng)期使用磺脲類(lèi)藥物可致患者體重明顯增加，但不同磺脲類(lèi)藥物對體重的影響存在差異。劑型改良后的磺脲類(lèi)藥物及格列美脲對體重影響較小。

　　磺脲類(lèi)藥物的心血管安全性如何？

　　不同磺脲類(lèi)藥物的心血管安全性可能存在差異。在評價(jià)不同磺脲類(lèi)藥物的心血管安全性時(shí)，需要具體問(wèn)題具體分析?；请孱?lèi)藥物的心血管安全性問(wèn)題仍需設計優(yōu)良的前瞻性隨機對照研究加以解決。

　　磺脲類(lèi)藥物會(huì )加速β細胞功能衰退嗎？

　　β細胞功能凋亡的機制尚未完全明確。目前尚無(wú)直接證據表明磺脲類(lèi)藥物治療與β細胞功能衰退有關(guān)。