昨天我在本公眾號發(fā)出關(guān)于FOURIER研究的初步介紹后，很多讀者提出一系列的問(wèn)題?，F針對一些重要問(wèn)題解答如下：

　　本研究為何僅僅隨訪(fǎng)26個(gè)月，隨訪(fǎng)期是否太短？

　　多數他汀治療試驗隨訪(fǎng)期限均在5年左右。與之相比，FOURIER研究隨訪(fǎng)時(shí)間的確不算長(cháng)，但這是符合游戲規則的：本研究樣本規模與隨訪(fǎng)時(shí)間是由累積事件數量驅動(dòng)的。按照研究設計，本研究中關(guān)鍵二級終點(diǎn)數量需要達到1630例，達到這一數量預計需要4年左右的隨訪(fǎng)期。但因受試者隨訪(fǎng)期間終點(diǎn)事件發(fā)生率較預期增高50%，在26個(gè)月的隨訪(fǎng)期內關(guān)鍵二級終點(diǎn)數量已經(jīng)累積到1829例，完全具備了結束研究的前提條件。

　　本研究中約69%的受試者接受了高強度他汀治療，能否認為本研究證實(shí)了強化他汀治療的益處？

　　這樣理解是不正確的。按照倫理學(xué)要求，若無(wú)明確禁忌證，確診ASCVD的患者必須予以他汀治療。納入本研究時(shí)，確實(shí)有三分之二以上的患者接受了高強度他汀治療，但這在兩組之間的分布是均衡的，因而本研究所比較、所反映的是單用他汀或他汀聯(lián)合PCSK-9抑制劑的療效差異，這種差異的來(lái)源自然是PCSK-9抑制劑evolocumab的應用。并且，本研究表明evolocumab的獲益幅度與是否接受了強化他汀治療無(wú)關(guān)。

　　為何隨訪(fǎng)期間單用他汀治療組LDL-C水平?jīng)]有降低？

　　因為納入研究時(shí)所有患者均已接受他汀治療。對于單用他汀治療組患者，從研究開(kāi)始到隨訪(fǎng)結束一直在應用他汀，所以其LDL-C水平無(wú)變化。

　　什么是“關(guān)鍵性二級終點(diǎn)”？

　　本研究中關(guān)鍵性二級終點(diǎn)包括心血管死亡、非致死性心梗與非致死性卒中，這是三個(gè)最“硬”的終點(diǎn)，因而更有說(shuō)服力。與很多研究不同，本研究的樣本數量是由累積的關(guān)鍵性二級終點(diǎn)數量所決定的，這使后者具有更可靠的統計學(xué)效能。

　　主要復合終點(diǎn)與關(guān)鍵性二級終點(diǎn)均顯著(zhù)降低，為何全因死亡率與心血管死亡率沒(méi)有降低？

　　這是大型隨機化臨床試驗中常見(jiàn)的現象，例如廣為人知的他汀治療試驗TNT與IDEAL研究以及具有劃時(shí)代意義的降壓治療試驗HYVET研究均存在這種現象。實(shí)際上，大多數降脂治療試驗均未呈現出全因死亡率的降低。在臨床試驗中，發(fā)生概率越低的事件越難觀(guān)察到顯著(zhù)差異（這往往需要更大的樣本數量與更長(cháng)的隨訪(fǎng)時(shí)間）。本研究受試者均屬于心血管高?；颊?，但其二級預防措施做得非常完善（例如92%的患者應用了抗血小板藥物，75%的患者應用了b-受體阻滯劑，78%的患者應用了RAS抑制劑，全部患者均應用了他?。?，在這種情況下，在為期兩年的隨訪(fǎng)期內極難觀(guān)察到死亡率的差異。無(wú)論他汀還是PCSK-9抑制劑，其獲益的主要機制均是通過(guò)降低膽固醇水平而延緩動(dòng)脈粥樣硬化病變的發(fā)生發(fā)展，這一作用需要更長(cháng)的時(shí)間才能轉化為死亡率的減低，兩年的隨訪(fǎng)期顯然太短。因而本研究所見(jiàn)是合乎情理的。

　　薈萃分析稱(chēng)LDL-C每降低1mmol/L，主要血管事件降低22%，但本研究中LDL-C降低了1.6mmol/L，主要終點(diǎn)數量只減少了15%，這是不是太低了？

　　不低。無(wú)論CTT薈萃分析還是最新的一項大型系統性回顧與薈萃分析（見(jiàn)JAMA2016；316：1289），所說(shuō)的都是5年隨訪(fǎng)期內的降幅，但FOURIER研究隨訪(fǎng)期僅26個(gè)月。時(shí)間單位不一樣，降幅自然不一樣。本研究中LDL-C降幅與血管事件的減少是符合一般規律的。正因如此，我們才說(shuō)此研究再一次論證了膽固醇理論。

　　三分之二的受試者接受了高強度他汀，其余患者接受了中等強度他汀治療，兩亞組之間應用evolocumab治療后獲益幅度一樣嗎？

　　一樣。無(wú)論他汀治療強度如何（應用高強度他汀或中等強度他?。?，在此基礎上加用evolocumab均可產(chǎn)生相同幅度的獲益。

　　基線(xiàn)膽固醇水平高低影響evolocumab的治療效果嗎？

　　不影響。分析表明，基線(xiàn)LDL-C水平最高的四分位患者（LDL-C3.3mmol/L）與最低的四分位患者（LDL-C1.9mmol/L)接受evolocumab治療后其獲益幅度均相同。

　　為什么您認為此研究不能改變心血管病二級預防的藥物物治療格局？

　　一是PCSK-9抑制劑仍需積累更多證據，二是其價(jià)格過(guò)于昂貴。一年至少數萬(wàn)元的治療費用，多數人承受不起。而應用他汀±依折麥布治療的年費用僅數百元到數千元，所以以他汀為基礎、必要時(shí)聯(lián)合依折麥布仍將作為我國臨床實(shí)踐的主要模式。

　　基于本研究結果，LDL-C的目標值會(huì )進(jìn)一步下調嗎？

　　這需要專(zhuān)家論證，我認為暫時(shí)內不會(huì )。但這一研究告訴我們將LDL-C降至很低的水平（1mmol/L以下)是安全的，所以在臨床上遇到LDL-C很低的患者無(wú)需過(guò)于擔心，不必減量甚至停用他汀。

　　本研究的NNT是多少？

　　在兩年的時(shí)間內，每預防一例關(guān)鍵性二級終點(diǎn)（心血管死亡、非致死性心梗和非致死性卒中）需要治療74例病人，故本研究NNT為74。在二級預防措施堪稱(chēng)做到極致的患者群，這一成績(jì)顯然是不錯的。