毫不夸張地說(shuō)，選擇性5-HT再攝取抑制劑（SSRIs）的問(wèn)世徹底改變了精神科臨床實(shí)踐。除抑郁障礙外，SSRIs在焦慮障礙、經(jīng)前期心境障礙、進(jìn)食障礙等精神障礙的治療中均扮演著(zhù)重要的角色。

　　目前，SSRIs類(lèi)藥物主要包括六種，即「五朵金花」氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普蘭，以及艾司西酞普蘭。目前，主流指南在進(jìn)行藥物推薦時(shí)往往強調SSRIs作為整體的療效及耐受性?xún)?yōu)勢，但對于個(gè)體藥物的討論有限。事實(shí)上，這些藥物既有共同點(diǎn)，也有各自獨特的藥理學(xué)特征。

　　SSRIs的共同點(diǎn)

　　顧名思義，SSRIs的主要藥理學(xué)機制類(lèi)似，即選擇性（Selective）對5-羥色胺（Serotonin）再攝?。≧euptake）進(jìn)行強效抑制（Inhibitor），機制為阻斷5-HT轉運體（SERT）。

　　基于單胺假說(shuō)，當機體處于抑郁狀態(tài)時(shí)，突觸前胞體樹(shù)突及突觸近軸突末端處的5-HT可能缺乏，單胺遞質(zhì)受體上調。服用SSRIs后，SSRIs可阻斷SERT，但并不像很多人所想象的那樣立即升高突觸處5-HT的水平，而是首先引發(fā)中縫核胞體樹(shù)突部位5-HT水平的顯著(zhù)升高，刺激鄰近5-HT1A自受體，這一效應可能與SSRIs治療初期的一些副作用（如焦慮的一過(guò)性加重）相關(guān)。一段時(shí)間后，5-HT1A受體下調脫敏，5-HT釋放脫抑制，繼而產(chǎn)生一系列藥理效應。上述生理過(guò)程存在延遲，或可解釋SSRIs的起效延遲現象。

　　簡(jiǎn)言之，目前看來(lái)，SSRIs仍是通過(guò)誘發(fā)關(guān)鍵通路5-HT再攝取的脫抑制發(fā)揮藥理效應，這一過(guò)程頗為強效但存在延遲。SSRIs治療早期可出現種種副作用，但隨著(zhù)特定受體的脫敏，這些副作用往往可以緩解。

　　從臨床角度而言，SSRIs的耐受性均顯著(zhù)優(yōu)于傳統抗抑郁藥；過(guò)量中毒風(fēng)險較低；用藥方便，每天基本僅需服用一次。另外，不同SSRIs的副作用也較為相似，如消化道反應（惡心、嘔吐、腹瀉等）、中樞神經(jīng)副作用（焦慮、失眠、頭暈等）、性功能障礙、5-HT綜合征等。

　　SSRIs的不同點(diǎn)

　　盡管SSRIs的機制類(lèi)似，但臨床中患者對一種SSRI應答/耐受不佳，而對另一種SSRI應答/耐受良好的情況非常常見(jiàn)。上述現象提示，SSRIs之間存在微妙的差異。例如，不同SSRIs的「選擇性」有所差異；另外，除上文提到的阻斷SERT這一主要機制外，SSRIs往往具有一系列次要藥理學(xué)效應，任何兩種SSRI均不盡相同。

　　氟西汀

　　關(guān)鍵特性：拮抗5-HT2C受體，微弱抑制NE再攝取，半衰期長(cháng)

　　簡(jiǎn)言之，拮抗5-HT2C受體可使NE和DA脫抑制釋放，進(jìn)而為氟西汀帶來(lái)「激活」特性：很多患者僅僅在服藥一次后即可感受到精力恢復及疲乏感的減輕。對于存在睡眠過(guò)多、精神運動(dòng)性遲滯、疲乏等癥狀的患者，氟西汀可能是SSRIs中最為合適的。另外，該藥針對暴食的療效可能也與5-HT2C受體拮抗效應有關(guān)。然而，激活作用也使得該藥可能不適用于伴有顯著(zhù)激越、失眠及焦慮的患者：若進(jìn)一步激活，甚至可能引發(fā)驚恐發(fā)作。此外，氟西汀在高劑量下還具有較弱的NE再攝取抑制效應。

　　氟西汀的半衰期較長(cháng)（2-3天），活性代謝產(chǎn)物的半衰期更長(cháng)（2周）。一方面，半衰期較長(cháng)提示停藥癥狀的風(fēng)險較低；另一方面，清除較慢也意味著(zhù)與其他藥物共存的時(shí)間延長(cháng)：為降低5-HT風(fēng)險，氟西汀需停藥5周方能換用MAOIs，而其他SSRIs通常僅需2周。

　　帕羅西汀

　　關(guān)鍵特性：抗膽堿能效應，阻斷NE轉運體，性功能障礙，停藥癥狀

　　帕羅西汀有助于使患者平靜下來(lái)，可能與其相對較強的抗膽堿能效應有關(guān)，這使得很多醫生傾向于使用該藥治療伴焦慮癥狀的患者。另外，帕羅西汀還擁有較弱的NE轉運體（NET）阻斷效應，可能有助于改善抑郁，尤其是在高劑量下。換言之，帕羅西汀在特定劑量下可能是一種「小號」的雙通道抗抑郁藥。

　　帕羅西汀可抑制一氧化氮（NO）合成酶，理論上可升高患者（尤其是男性）性功能障礙的風(fēng)險。另外，停用帕羅西汀時(shí)常出現停藥癥狀，包括靜坐不能、不安、胃腸道反應、頭暈等，可能與膽堿能反跳有關(guān)。

　　舍曲林

　　關(guān)鍵特性：阻斷DA轉運體，結合σ1受體

　　相比于其SERT阻斷效應，舍曲林對DA轉運體（DAT）的阻斷效應較弱；然而有觀(guān)點(diǎn)稱(chēng)，即便是較弱的DAT阻斷效應或許也能帶來(lái)顯著(zhù)的臨床獲益，如精力、動(dòng)機及集中注意力方面的改善。一些醫師將其與安非他酮聯(lián)用，兩者均具有較弱的DAT阻斷作用，進(jìn)而形成協(xié)同效應。與氟西汀類(lèi)似，舍曲林可導致過(guò)度激活，針對焦慮患者用藥時(shí)宜緩慢滴定。

　　結合σ1受體的意義尚不明確，甚至有「sigma之謎」（sigmaenigma）的說(shuō)法。目前認為可能有助于抗焦慮，以及改善抑郁患者的精神病性成分；針對精神病性抑郁患者，舍曲林相對于其他一些SSRIs具有一定優(yōu)勢。另外，該藥擁有兒童強迫癥的適應證。

　　氟伏沙明

　　關(guān)鍵特性：與σ1受體的結合力較強

　　在美國，氟伏沙明至今未被批準用于治療抑郁，主要用于治療強迫障礙和焦慮，這一現象在SSRIs中僅此一家。與舍曲林類(lèi)似，該藥可結合σ1受體，且結合力強于舍曲林。近期研究顯示，氟伏沙明可能是σ1受體的激動(dòng)劑；除抗焦慮特性外，該藥針對精神病性抑郁可能具有優(yōu)勢。

　　西酞普蘭

　　關(guān)鍵特性：兩種異構體，抗組胺效應，QTc間期延長(cháng)

　　西酞普蘭由兩種異構體組成，即R-西酞普蘭和S-西酞普蘭，兩者互為鏡像，故西酞普蘭又稱(chēng)「消旋西酞普蘭」。R-西酞普蘭可干擾S-西酞普蘭對SERT的阻斷，進(jìn)而影響整體療效，尤其是在低劑量下；另外，R-西酞普蘭還具有輕度的抗組胺效應，進(jìn)而造成體重增加等副作用。最終的結果是，消旋西酞普蘭在低劑量下的療效并不確切，而加量又可能升高QTc間期延長(cháng)的風(fēng)險。

　　簡(jiǎn)言之，消旋西酞普蘭中含有R-西酞普蘭并非人們希望看到的，有必要將其移除，僅保留單一S-西酞普蘭。事實(shí)上人們已經(jīng)做到了：艾司西酞普蘭即單一的S-西酞普蘭。

　　西酞普蘭可能是SSRIs中過(guò)量安全性相對較差的，但過(guò)量死亡風(fēng)險仍遠低于傳統抗抑郁藥?？傮w而言，西酞普蘭的耐受性較理想，對老年患者較為適用。

　　艾司西酞普蘭

　　關(guān)鍵特性：高度選擇性，耐受性佳，藥物相互作用少

　　如上所述，艾司西酞普蘭去除了R-西酞普蘭的抗組胺效應及其對阻斷SERT的干擾，使得較低劑量下的療效較為確切，而無(wú)須使用更高的劑量，如此一來(lái)也降低了QTc間期延長(cháng)的風(fēng)險。權威精神藥理學(xué)家StephenM.Stahl認為，艾司西酞普蘭「深得SSRIs的精髓」（thequintessentialSSRI），其純凈的SERT阻斷效應幾乎可解釋其全部的藥理學(xué)效應。

　　此外，艾司西酞普蘭經(jīng)由CYP介導的藥物相互作用最少，可能是耐受性最好的SSRI。