一、GAIN法案誕生的背景

　　根據美國疾病預防控制中心（簡(jiǎn)稱(chēng)CDC）2013報告，美國每年新增耐藥菌致感染性疾病病例數超200萬(wàn)例，其中2.3萬(wàn)余人因此死亡，對新型抗生素的需求日益迫切。然而，新抗生素的研發(fā)耗時(shí)長(cháng)（8~15年）、花費大（約8億美元），研發(fā)成本高；與慢性疾病治療用藥相比，抗生素的用藥時(shí)間短，商業(yè)回報率低，且飽受仿制藥的競爭；此外，細菌的耐藥性與日俱增，制藥公司投入巨大的人力、物力、財力后所面對的市場(chǎng)收益前景卻具有太多的不確定性；加之以激勵政策的缺乏，使大多數制藥企業(yè)對抗生素的開(kāi)發(fā)敬而遠之，原先從事抗生素開(kāi)發(fā)的制藥企業(yè)也紛紛縮減抗生素的研發(fā)管線(xiàn)，從而導致FDA批準的新抗生素數量不斷減少。上世紀80年代與90年代，FDA先后分別批準了29種、23種新型全身性抗生素，而本世紀的第一個(gè)十年內，這一數字驟降至9種。

　　在此背景下，美國參議院于2012年6月26日審議通過(guò)FDASafetyandInnovationAct（《FDA安全與創(chuàng )新法案》，簡(jiǎn)稱(chēng)FDASIA），并將GAIN法案寫(xiě)入第八部分，旨在激勵制藥公司和生物技術(shù)參與創(chuàng )新型抗生素的研發(fā)，用以治療耐藥菌所致的嚴重感染性疾病。

　　二、核心內容-QIDP

　　GAIN法案激勵抗生素研發(fā)的主要措施就是通過(guò)QIDP認證，給予制藥企業(yè)5年的市場(chǎng)獨占權，同使給予其優(yōu)先審評（PriorityReview）與快速通道的待遇，從而將FDA審評時(shí)間從原先的10個(gè)月縮減至6個(gè)月，并提高企業(yè)在申報過(guò)程中與FDA的溝通效率。

　　QIDP全稱(chēng)”QualifiedInfectiousDiseaseProduct”，中文翻譯為“合格感染疾病產(chǎn)品”，獲得QIDP資格是享受GAIN法案諸多激勵政策的必備條件。QIDP是指用于治療嚴重或威脅生命的感染性疾病的人用抗菌藥和抗真菌藥，包括以下原因引起的疾?。孩倏咕蚩拐婢退幉【?，包括新的或新發(fā)傳染病的病原體；②符合條件的病原體（QualifiedPathogens，QPs），是指由FDA確認并列舉的嚴重危害公眾健康的病原體，FDA最新的QPs包括（2014年7月更新）：不動(dòng)桿菌屬、曲霉菌屬、洋蔥伯克氏菌、空腸彎曲菌、念珠菌、難辨梭狀芽孢桿菌腸桿菌科、腸球菌屬、結核分枝桿菌復合物、淋病奈瑟菌、腦膜炎奈瑟菌、非結核性分枝桿菌、假單胞菌、金黃色葡萄球菌、無(wú)乳鏈球菌、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌、霍亂孤菌、球孢子菌屬、隱球菌屬、幽門(mén)螺桿菌。

　　三、GAIN法案對抗生素開(kāi)發(fā)的激勵效果

　　1.已批準的品種

　　2.獨占權vs專(zhuān)利權

　　商業(yè)利益永遠是企業(yè)創(chuàng )新最原始的動(dòng)力，而市場(chǎng)壟斷則是企業(yè)實(shí)現商業(yè)利益最大的有效途徑之一。通過(guò)QIDP認證的抗生素，上市后可以在Hatch-Waxman法案所授予的獨占權（通常是NCE）基礎上再享有5年額外的市場(chǎng)獨占權。獨占權與專(zhuān)利權保護期重疊，兩者在原研方實(shí)施其市場(chǎng)壟斷的過(guò)程中的貢獻不盡相同。2012年6月以來(lái)FDA批準的新藥根據Hatch-Waxman法案與GAIN法案所享受的市場(chǎng)獨占權以及專(zhuān)利保護期如下表所示。

　　就市場(chǎng)獨占權而言，2013年以來(lái)FDA批準的抗生素中受益最大的是Dalbavancin和Oritavancin。根據ThomsonReuters報告的信息，dalbavancin的化合物專(zhuān)利為US5750509，該專(zhuān)利的優(yōu)先權日期為1991年7月29日。Espacenet記錄的該專(zhuān)利最后一條法律狀態(tài)為2009年9月28日的繳費。該藥啟動(dòng)NDA申報時(shí)其化合物專(zhuān)利已經(jīng)失效，不能再申請延期。雖然VicuronPharmaceuticals，Inc而后申請了多個(gè)組合物專(zhuān)利，其中US7119061與US7115564的優(yōu)先權日期為2002年11月18日，將于2023年11月24日失效，但眾所周知的是，組合物專(zhuān)利對市場(chǎng)壟斷保護作用有限，極易被仿制藥生產(chǎn)方所規避或無(wú)效。有了NCE與GAIN法案所授予的獨占權，可使原研在2024年6月20日之前安享市場(chǎng)壟斷，不用擔心其他公司會(huì )分一杯羹。

　　而就Oritavancin而言，OrangeBook中雖然收錄了其化合物專(zhuān)利US5840684，但該專(zhuān)利即使在獲得延期后也將于2017年11月24日失效，在獲得了NCE與GAIN法案授予的市場(chǎng)獨占權后，原研方該藥上市后美國市場(chǎng)的壟斷時(shí)間從3年延長(cháng)至10年。

　　Tedizolid、他唑巴坦/Ceftolozane復方中的Ceftolozane與Avibactam/頭孢他啶復方中的Avibactam均享受較長(cháng)的物質(zhì)專(zhuān)利保護期，因此NCE與GAIN法案所授予的獨占權對原研方防止仿制藥進(jìn)入市場(chǎng)的貢獻不大。當然，物質(zhì)專(zhuān)利被無(wú)效的情況除外。

　　3.已獲批準的QIDPs的研發(fā)歷史與上市后表現

　　前述已獲批準的QIDPs研發(fā)歷程大都較為坎坷，其開(kāi)發(fā)權與/或銷(xiāo)售權幾經(jīng)易手。同時(shí)，由于上市時(shí)間均較短，市場(chǎng)銷(xiāo)售額信息尚不全面，因此下文通過(guò)整理相關(guān)藥物的研發(fā)歷程，簡(jiǎn)單分析了轉讓、并構等商業(yè)行為背后的藥品價(jià)值。