天津血研所的CAR-T是在2016年自主研發(fā)的擁有獨立知識產(chǎn)權的免疫細胞療法，這是中國在包括白血病在內的癌癥治療上的一項重要突破

　　“我以為自己肯定不行了，但是CAR-T療法把我從鬼門(mén)關(guān)上拽了回來(lái)。”50多歲的梁伯（化名）告訴《瞭望東方周刊》，他曾因急性淋巴細胞白血?。ㄒ韵潞?jiǎn)稱(chēng)“急淋”）復發(fā)，在轉輾多家醫院嘗試各種治療無(wú)果后，經(jīng)人推薦來(lái)到了位于天津的中國醫學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫學(xué)院血液病醫院（以下簡(jiǎn)稱(chēng)天津血研所），嘗試CAR-T治療。

　　出乎所有人的意料，治療后兩周的檢查結果顯示：梁伯體內已經(jīng)找不到腫瘤細胞了。

　　“一般來(lái)說(shuō)，肉眼能看到的腫瘤細胞數量小于5%就算治療效果明顯、病情得到緩解。而他的情況是，就連敏感度在萬(wàn)分之一的基因學(xué)檢測都沒(méi)發(fā)現任何腫瘤細胞。”天津血研所主任醫師魏輝告訴《瞭望東方周刊》。

　　普通人或許不了解，CAR-T對于治療癌癥具有極其重要的意義。

　　以白血病為例，盡管骨髓移植是一種很有效的方式，但患者接受移植并達到良好療效的前提是病情得到深度緩解。而復發(fā)難治的急淋患者通常都是危急病人，病情很難控制，常常等不到接受移植或其他治療機會(huì )。

　　“我當時(shí)不只血液系統有腫瘤，就連中樞神經(jīng)系統也被侵犯了。別的醫院化療藥、放療和靶向藥全都試過(guò)，病情根本控制不住。”梁伯說(shuō)。

　　盡管CAR-T技術(shù)是近年來(lái)的研究大熱門(mén)，但具有突破性的研究成果大都集中在歐美發(fā)達國家，而天津血研所的CAR-T則是在2016年自主研發(fā)的擁有獨立知識產(chǎn)權的免疫細胞療法。此外，北京大學(xué)腫瘤醫院、中國人民解放軍總醫院（又稱(chēng)301醫院）也在CAR-T治療方面有所突破。

　　中國在CAR-T領(lǐng)域的一系列研究打破了國際醫學(xué)的領(lǐng)先研究長(cháng)期被歐美發(fā)達國家壟斷的常態(tài)。

　　這意味著(zhù)，中國在包括白血病在內的癌癥治療上取得了重要突破。

　　中國人自己的CAR-T

　　盡管CAR-T不一定能治愈癌癥，但對于某些急性的患者，這種治療可以有效地緩解病情，為其后續治療爭取時(shí)間。

　　實(shí)際上，癌癥的傳統非特異性治療雖然也可以收到顯著(zhù)效果，但這種好壞細胞一起被摧毀的治療勢必會(huì )對患者身體帶來(lái)不小的傷害。

　　CAR-T技術(shù)的原理則是：通過(guò)提取患者自身T細胞，并對其進(jìn)行一系列基因改造，生成一種可以精準識別癌細胞的CAR-T細胞，再將這種裝上“GPS”導航的超級武器回輸到患者體內，不僅可以避免傳統療法的“狂轟亂炸”，還能精準有效地消滅癌細胞。

　　這一被科學(xué)界頂級雜志《Science》列為2013年十大科學(xué)突破之首、被稱(chēng)作“癌癥終極療法”的免疫細胞治療技術(shù)近年來(lái)正在引領(lǐng)著(zhù)一場(chǎng)癌癥治療的新風(fēng)暴。

　　CAR-T治療主要適用于腫瘤患者術(shù)后復發(fā)和轉移的預防以及無(wú)法手術(shù)或無(wú)法承受放化療副作用的腫瘤患者。

　　2016年春天，為了讓這一打破發(fā)達國家壟斷、具有自主知識產(chǎn)權的研究項目盡早實(shí)現產(chǎn)業(yè)化發(fā)展，該技術(shù)正式落戶(hù)天津中源協(xié)和細胞基因工程股份有限公司國家干細胞工程產(chǎn)品產(chǎn)業(yè)化基地。

　　中華醫學(xué)會(huì )血液學(xué)分會(huì )主任委員、天津血研所副所院長(cháng)王建祥告訴《瞭望東方周刊》，到目前為止天津血研所已經(jīng)應用CAR-T免疫細胞技術(shù)對數位患者進(jìn)行了治療，“目前來(lái)看技術(shù)的安全性、有效性都很不錯。”

　　他告訴本刊記者，一旦將這一技術(shù)成功轉化為治療藥物邁進(jìn)市場(chǎng)，未來(lái)將推至全國，不僅可以挽救更多生命，使用相同療法的治療成本也將會(huì )降低70%以上。

　　“目前國內也有一些針對CAR-T的研發(fā)公司，但大多屬于片段式研發(fā)，且研發(fā)帶頭人大多有國外實(shí)驗室工作背景，在今后產(chǎn)業(yè)化時(shí)很有可能遇到國外公司侵權訴訟的情況，而我們此次合作是基于CAR-T免疫細胞療法的全鏈條研發(fā)，具有自主知識產(chǎn)權。”中源協(xié)和細胞基因工程股份有限公司總裁吳明遠告訴《瞭望東方周刊》。

　　中國在包括白血病在內的癌癥治療上取得了重要突破。圖為2016年12月21日，在北京某醫院內，社會(huì )公益組織愛(ài)心人士扮成“圣誕老人”向罹患白血病的兒童送上新年禮物

　　史無(wú)前例的白血病大調查

　　無(wú)論任何一種疾病，除了找到有效的治療方法，摸清發(fā)病規律也是提早預防、降低發(fā)病、改善預后的重要手段。

　　于是，上世紀80年代，天津血研所組織全國各地的血液科專(zhuān)家對中國白血病流行病開(kāi)展了大規模的調查性研究。

　　“在幅員遼闊的中國大地進(jìn)行一項疾病調查是一件非常艱巨的任務(wù)，時(shí)至今日都很難再復制一次類(lèi)似的摸底分析。我們現在在國際交流上所使用的仍然還是30年前所采集的這個(gè)數據。”天津血研所白血病診療中心副主任秘營(yíng)昌告訴《瞭望東方周刊》。

　　這個(gè)調查是極具意義的。

　　掌握準確的發(fā)病率，不僅可以估算出中國每年的新發(fā)病例數，還可以通過(guò)流行病學(xué)調查發(fā)現出一些和疾病相關(guān)的高危因素，特別是環(huán)境因素，方便后續的進(jìn)一步研究。

　　從宏觀(guān)層面來(lái)看，國家可以根據準確的發(fā)病統計測算出一個(gè)地區未來(lái)的患者數量，從而決定醫療資源與醫保政策的設置，可以說(shuō)流行病學(xué)調查對于后續衛生政策的制定具有極高的參考價(jià)值。

　　實(shí)際上，白血病是一大類(lèi)疾病的統稱(chēng)，它會(huì )根據發(fā)病來(lái)源和急緩程度又被劃分為急性淋巴細胞白血病、急性髓細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病和慢性髓細胞白血病四類(lèi)。由于學(xué)術(shù)上習慣將慢性髓細胞白血病稱(chēng)為慢性粒細胞白血病，因此這四種白血病也被簡(jiǎn)稱(chēng)為急淋、急髓、慢淋和慢粒。

　　而患者一旦被確診為白血病，醫生首先要對其進(jìn)行疾病分型，根據其細胞類(lèi)型、染色體狀態(tài)、癌基因表達情況等因素，判斷其屬于哪一類(lèi)型的患者，然后再結合其身體狀況制訂專(zhuān)屬的個(gè)性化治療方案。

　　上世紀60年代，天津血研所就通過(guò)白血病病例的臨床特征、細胞形態(tài)結構進(jìn)行仔細分析，發(fā)現了一類(lèi)介于急性和慢性白血病之間，又稱(chēng)為亞急性白血病的分型。

　　“國際上在近20年后通過(guò)染色體分析證實(shí)，在該類(lèi)亞急性白血病中有一些患者會(huì )出現8號和21號染色體移位，而我們的專(zhuān)家僅靠疾病的細胞形態(tài)學(xué)特點(diǎn)就將這一類(lèi)型認定出來(lái)了。”王建祥告訴本刊記者。

　　據了解，中國目前急髓患者約占到50%，急淋和慢粒約各有25%，慢淋相對較少。王建祥指出，雖然中國大多數患者都屬于來(lái)勢兇猛的急性白血病，但由于對疾病的認識和醫療技術(shù)不斷進(jìn)步，仍然有相當數量的患者都可以得到良好的治療效果。

　　白血病治療的中國探索

　　中國最早在白血病治療藥物上的突破也來(lái)自于天津血研所。

　　上世紀50年代末，就像屠呦呦從中醫藥方中發(fā)現黃花蒿對瘧疾的療效并提取出青蒿素一樣，天津血研所的醫生們在中藥里發(fā)現一種名為青黛的藥物對慢粒治療具有明顯效果，并進(jìn)一步從中分離合成出中國自主研發(fā)的國家一類(lèi)抗癌新藥靛玉紅。

　　后來(lái)，在白血病治療中，中國作出了許多獨特的探索。

　　以?xún)和凶顬槌Ｒ?jiàn)的急淋為例，有90%以上的急淋患兒可以通過(guò)化療得到治愈；另外作為急髓中的一種，90%以上的急性早幼粒細胞白血?。ˋPL）都可以通過(guò)“砒霜治療”實(shí)現治愈。

　　“中國人在白血病治療領(lǐng)域里創(chuàng )造了很多經(jīng)典。其中‘砒霜治療’和親屬間單倍體造血干細胞移植已經(jīng)成為國際領(lǐng)先的治療技術(shù)。”301醫院血液科主任劉代紅告訴《瞭望東方周刊》，全世界有接近半數的白血病都可以得到治愈。

　　2015年9月，中國血液病專(zhuān)家、83歲的張亭棟獲得了2015年度“求是杰出科學(xué)家獎”。作為砒霜治療白血病的奠基人，張亭棟在上世紀90年代發(fā)現并確認：傳統中藥砒霜中的主要成分三氧化二砷對于A(yíng)PL患者具有極佳的治療效果。目前砷劑已經(jīng)成為全球治療APL白血病的標準藥物之一。

　　至于親屬間單倍體造血干細胞移植，則更是顛覆了固有的移植理念，為白血病患者掃清了供體障礙。傳統的造血干細胞移植要求供者與患者之間的HLA（即人類(lèi)白細胞抗原）配型完全相合，而這一概率在同父同母的同胞兄弟姐妹間僅為25%。如果沒(méi)有全相合的親屬，骨髓庫則成為這些人最后的希望。然而毫無(wú)血緣關(guān)系的陌生人間，配型相合幾率低，供者查詢(xún)準備時(shí)間長(cháng)，治療時(shí)機上無(wú)法滿(mǎn)足急需移植病人的需要。

　　“所謂單倍體移植，即只要家族中兩代以?xún)鹊挠H屬配型相合度在一半以上，都可以成為供體。幾乎需要移植的病人人人都可以找到親屬供體。”劉代紅解釋說(shuō)，不但父母與子女可以互為供者，甚至是姑表堂親，都有機會(huì )成為患者供體。

　　在包括北京大學(xué)人民醫院、中國人民解放軍總醫院在內的中國大型造血干細胞移植中心，單倍體移植已經(jīng)可以做到與全相合移植十分接近的療效。

　　“很多人都認為白血病是絕癥，其實(shí)只要治療得當，白血病可以取得很好的治療效果。”王建祥表示，中國擁有國際最先進(jìn)的白血病治療技術(shù)，全國有一半甚至以上的白血病患者都能實(shí)現徹底治愈。

　　拿出全球信服的中國數據

　　經(jīng)過(guò)幾代血液醫生數十年的努力，中國血液病治療經(jīng)歷了從“落后”到“先進(jìn)”，從“模仿”到“原創(chuàng )”，從“空白”到“超越”的成績(jì)。

　　在王建祥看來(lái)，雖然中國的白血病治療效果已經(jīng)達到了國際先進(jìn)水平，但若想真正獲得世界認可，起到引領(lǐng)作用，必須遵循規范治療和科學(xué)嚴謹的臨床研究路徑。

　　“首先要確保我們的治療方案是一個(gè)嚴格按照規范標準設計的臨床研究方案，否則就會(huì )被別人指責證據不夠充分，結果不可信。”王建祥告訴本刊記者，國外每進(jìn)行一項臨床研究，都會(huì )在項目設計之初就進(jìn)行專(zhuān)門(mén)的方案設計與數據收集，并在執行過(guò)程中安排專(zhuān)人進(jìn)行各種質(zhì)量監察、信息整理分析。

　　而中國血液病治療水平盡管很高，醫生們一直以來(lái)的思路都是治病救人，很少真正從研究角度出發(fā)去思考學(xué)科問(wèn)題。“雖然我們可以拿出來(lái)很漂亮的治療數據，但由于整個(gè)路徑不完全符合國際臨床研究的規范操作，所以很難取得外國同行的信服。”王建祥說(shuō)。

　　2011年起，天津血研所建立了一套中國白血病臨床研究體系——其研究室與臨床和基礎科研有著(zhù)非常緊密的聯(lián)系，對疾病的基礎生物學(xué)認識及治療靶點(diǎn)作了很多聯(lián)合研究。

　　“我們希望能探索出更好的治療方法的同時(shí)，也能摸索建立一條符合國際規范的研究路徑。”王建祥告訴本刊記者。

　　目前，天津血研所的研究成果不僅被中國白血病治療指南采用，同時(shí)也被國家衛計委制定的白血病治療臨床路徑所采納。

　　王建祥強調，中國一定要建立起來(lái)規范科學(xué)的臨床研究體系，只有這樣，拿出來(lái)的臨床結果才真正具有國際說(shuō)服力。