乳腺癌嚴重影響婦女身心健康甚至危及生命，居我國女性惡性腫瘤之首。臨床上根據癌細胞雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）以及人表皮生長(cháng)因子受體2（HER2）的表達情況，將乳腺癌分為ER陽(yáng)性的luminal型（包括A型和B型）、HER2表達陽(yáng)性的HER2型以及ER、PR、HER2表達均為陰性的三陰性乳腺癌（TNBC）4種分子亞型。

　　大約有10%~17%的乳腺癌患者被診斷為T(mén)NBC。其具有較高的腫瘤異質(zhì)性，是乳腺癌分型中治療效果最差的一類(lèi)，與其他類(lèi)型乳腺癌相比，TNBC具有發(fā)病年齡更早、腫瘤體積更大、惡性程度更高、復發(fā)轉移更快等特點(diǎn)。

　　由于TNBC的激素受體和HER-2基因陰性，常規的內分泌和靶向治療無(wú)從應用，化療由于耐藥性也受到限制，臨床上亟需新的治療方案。隨著(zhù)對TNBC研究的深入開(kāi)展，TNBC的靶向治療藥物研發(fā)工作也得以日益深入，以下對部分存在可能性的靶向治療進(jìn)行概述。

　　表皮生長(cháng)因子受體（EGFR）抑制劑

　　在TNBC中的靶向治療EGFR是跨膜酪氨酸激酶生長(cháng)因子受體，在正常組織中參與細胞的增殖和分化，并且參與了正常組織細胞的黏附與移動(dòng)，保持細胞的正常生命活動(dòng)，激活了許多下游細胞信號轉導通路。

　　EGFR普遍存在于哺乳動(dòng)物細胞表面，如上皮細胞、成纖維細胞、膠質(zhì)細胞包、角質(zhì)細胞等，EGFR信號通路主要參與細胞的生長(cháng)、增殖和分化等生理過(guò)程，同是在腫瘤細胞的損傷修復、侵襲及新生血管形成等方面起重要作用。

　　研究顯示，50%~60%TNBC過(guò)表達EGFR，同時(shí)大量體外實(shí)驗也證實(shí)，抗EGFR的治療是有效的，EGFR的表達水平可作為T(mén)NBC的獨立預后因素，也有可能在未來(lái)成為靶向治療TNBC的靶點(diǎn)之一。因此認為抗EGFR的藥物可能對TNBC治療有效。

　　近年來(lái)EGFR抑制劑主要分兩類(lèi)：一類(lèi)是小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI），主要以受體胞內區為靶點(diǎn)，以吉非替尼、埃羅替尼為代表藥物；另一類(lèi)是一種單克隆抗體（MAb），靶向作用于受體胞外區，主要代表藥物有西妥昔單抗（cetuximab）、ABX-EGF等。

　　但相關(guān)的臨床試驗提示，抗EGFR的藥物在未經(jīng)選擇的TNBC中的效果有限。EGFR作為T(mén)NBC的治療靶點(diǎn)還需進(jìn)一步深入。

　　PARP抑制劑

　　聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）是一種核苷酸切除修復酶，對斷裂的單鏈DNA有檢測及修復的功能。

　　PARP抑制劑就是基于阻礙斷裂單鏈DNA的修復而使DNA雙鏈斷裂瓦解從而使細胞凋亡。在BRCA突變的細胞中，同源重組堿基修復單鏈DNA的功能就無(wú)法完成，如同時(shí)PARP缺失，那么就會(huì )給突變細胞產(chǎn)生雙重致死效應，而且這樣引起的DNA雙鏈的損傷是不可修復的。

　　BRCA1基因相關(guān)乳腺癌與TNBC在臨床病理方面有許多共同之處：高組織學(xué)分級，預后差，易轉移及局部復發(fā)，ER（-），CK5/6（+），EGFR（+），Ki67（+），p53基因突變等。因而可以運用PRAP抑制劑作為T(mén)NBC的靶向治療方法。PARP抑制劑聯(lián)合鉑類(lèi)可能對TNBC有效。

　　血管內皮生長(cháng)因子（VEGF）抑制劑

　　VEGF與VEGFR對血管生成和內皮細胞的生長(cháng)具有重要作用，對腫瘤的增殖和轉移也同樣發(fā)揮關(guān)鍵性作用。由于在TNBC的瘤內VEGF表達水平比其他類(lèi)型乳腺癌要高，抗血管生成抑制劑可能成為T(mén)NBC的治療靶點(diǎn)。

　　現已發(fā)現VEG-FR家族的成員包括：VEGFR1（Flt-1）、VEGFR2（KDR/Flk-1）、VEGFR3（Flt-4）。發(fā)現VEGF家族包括：VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C等，其中VEGF-A與受體VEGFR1、VEGFR2具有高度親和性，對腫瘤血管生成、內皮細胞增殖、滲透等也具主要作用。

　　貝伐單抗是一種重組的人源化單克隆抗，它通過(guò)特異抑制EGF-A及其亞型與受體VEGFR1、VEG-FR2結合形成腫瘤血管，從而抑制腫瘤的生長(cháng)。2004年2月，貝伐單抗通過(guò)FDA批準，成為應用于臨床的第一個(gè)抗腫瘤血管形成的藥物。而且有研究證明，貝伐單抗對TNBC治療有效。

　　但貝伐單抗并非對全部TNBC有效，這可能與貝伐單抗不能抑制其他VEGF的配體（VEGF-B、VEGF-C）有關(guān)。相比之下，新抗腫瘤血管生成藥物如雷莫盧單抗就可以通過(guò)與VEGFR2結合阻止所有配體與受體結合，這種阻斷VEGFR的方法可以使更多生成腫瘤血管的通路無(wú)法激活。

　　結語(yǔ)

　　TNBC因激素受體及Her-2表達缺失而缺乏相應的治療靶點(diǎn)，雖然目前TNBC對化療較敏感，但其預后較其他類(lèi)型乳腺癌仍不容樂(lè )觀(guān)。臨床上TNBC的患者缺乏一個(gè)有效的治療方式，這就導致了內臟轉移率高、易復發(fā)、生存率低下的特點(diǎn)。

　　目前新的靶標在不斷地被發(fā)現，最近新的一項研究指出，常規化療結合索拉非尼（sorafenib）、Cetuximab、lapatinib，以及PARP抑制劑相對來(lái)取得了較好的效果；而且單個(gè)靶點(diǎn)的抑制也換成了個(gè)性化的特異性單個(gè)或者多個(gè)靶點(diǎn)的抑制，靶向藥與細胞毒性藥物的偶聯(lián)。針對TNBC發(fā)生遷移的機制也在不斷探索中，各個(gè)手段目前還存在于基礎或動(dòng)物試驗中，也確實(shí)存在相當多的問(wèn)題需要得到解決。

　　隨著(zhù)對三陰性乳腺癌分子分型的不斷深入，越來(lái)越多的靶點(diǎn)為人們所知，但要實(shí)現未來(lái)三陰性乳腺癌的個(gè)體化治療、突破三陰性乳腺癌的異質(zhì)性，還需要進(jìn)一步深入探索，尋找更多、更敏感的靶點(diǎn)。