日前，來(lái)自歐洲精神科、內科、內分泌科及腫瘤科等多個(gè)科室的18名專(zhuān)家共同撰寫(xiě)了抗精神病藥所致高催乳素血癥的多學(xué)科專(zhuān)家治療推薦，原文發(fā)表于FrontiersinNeuroendocrinology。醫脈通對該共識進(jìn)行了回顧梳理，以下為內容要點(diǎn)。

　　概述

　　大部分情況下，男性和女性的血催乳素正常值上限分別為20ng/ml和24-25ng/ml，而使用抗精神病藥的男性及女性患者發(fā)生高催乳素血癥的比例分別為70%和90%。其主要機制為阻斷D2受體，導致垂體前葉催乳素分泌的脫抑制。

　　第一代抗精神病藥及部分第二代抗精神病藥（如氨磺必利、利培酮及帕利哌酮）引發(fā)高催乳素血癥的風(fēng)險較高，阿立哌唑和氯氮平的風(fēng)險較低，奧氮平和喹硫平居中。這一效應的強弱與抗精神病藥的D2受體占有情況及穿越血腦屏障的能力有關(guān)。

　　高催乳素血癥的臨床后果包括停經(jīng)、溢乳、男性乳腺發(fā)育及性功能障礙等短期效應，以及骨質(zhì)疏松、催乳素瘤、心血管風(fēng)險升高等長(cháng)期效應。

　　一般建議

　　針對存在乳腺癌個(gè)人及家族危險因素的個(gè)體，應考慮抗精神病藥相關(guān)高催乳素血癥的風(fēng)險（D級推薦）。

　　針對輕度及無(wú)癥狀的（＜50ng/mL）、不伴有性功能障礙的高催乳素血癥患者，建議觀(guān)察性等待，定期檢測血催乳素，頻率最低為一年一次（D級推薦）。

　　針對中重度（>50ng/mL）、存在臨床癥狀和/或慢性遷延的高催乳素血癥，建議于專(zhuān)科進(jìn)行鑒別性評估及診斷（D級推薦）。一旦確定為藥物所致，則可考慮以下策略：降低抗精神病藥減量；更換抗精神病藥；聯(lián)用阿立哌唑；聯(lián)用多巴胺能激動(dòng)劑；換用其他治療方式，詳見(jiàn)下文。

　　治療策略

　　一、降低抗精神病藥劑量（LE：IV，D級推薦）

　　這是最簡(jiǎn)單的方法，但須面對復發(fā)的風(fēng)險；并且，此舉能否真正奏效也存在疑問(wèn)：某些抗精神病藥導致催乳素升高的效應似乎呈劑量依賴(lài)性，如氨磺必利，但另一些抗精神病藥在極低劑量下也可導致高催乳素血癥。此前也有內分泌學(xué)會(huì )明確建議，在停用相關(guān)抗精神病藥時(shí)須謹慎。若相關(guān)抗精神病藥在較低劑量下同樣有效，此舉可能更為合適。

　　二、更換抗精神病藥（LE：Ib-III，A-C級推薦）

　　現有證據支持由一種風(fēng)險較高的抗精神病藥（如第一代抗精神病藥及部分第二代抗精神病藥）更換為風(fēng)險較低者（阿立哌唑、喹硫平、奧氮平或齊拉西酮）。需要明確患者此前是否曾使用過(guò)這些風(fēng)險較低的抗精神病藥；若使用過(guò)，則需考慮其療效及耐受性。從高劑量抗精神病藥換為阿立哌唑時(shí)，患者可能出現精神病性癥狀的驟然加重，尤其是多巴胺超敏型精神病患者；較為安全的方法為漸停及交叉換藥。

　　已有多項研究顯示，從原藥物換用阿立哌唑后，患者的血催乳素水平顯著(zhù)下降，其中僅有一項研究顯示，患者的復發(fā)風(fēng)險有所升高。換用奧氮平的數項研究則顯示，此舉不僅可降低男性及女性患者的血催乳素水平，還可帶來(lái)臨床癥狀的改善。也有換用喹硫平、齊拉西酮及氯氮平獲得成功的報道，但氯氮平的主要目標患者仍是難治性精神分裂癥患者。

　　針對較新的抗精神病藥（如阿塞那平、帕利哌酮、伊潘立酮等），目前尚無(wú)足夠證據給出推薦意見(jiàn)。

　　值得注意的是，盡管在停用原抗精神病藥后，血催乳素水平可能在數天之內恢復，但對于用藥時(shí)間較長(cháng)的患者，這一效應可能需數周甚至數月方可出現。另外，停用抗精神病藥長(cháng)效針劑后，高催乳素血癥可能持續存在數月。

　　三、聯(lián)用阿立哌唑（LE：Ia，A級推薦）

　　證據較多且效力較強，包括數項納入男性及女性患者的隨機雙盲對照研究，以及一項meta分析。

　　近期的一項納入5項隨機對照研究、639名男女患者的meta分析顯示，聯(lián)用阿立哌唑5mg/d可使79%的受試者的血催乳素水平恢復正常；但也有報道稱(chēng)，女性患者所需使用的阿立哌唑劑量可能存在差異。聯(lián)用阿立哌唑5mg/d也可改善利培酮長(cháng)效針劑相關(guān)高催乳素血癥。一些作者認為，相比于換藥，聯(lián)用阿立哌唑可能更為安全，但目前尚無(wú)此方面的對照研究。另外，聯(lián)用藥物可能升高某些特定副作用的風(fēng)險，如錐體外系反應、糖尿病及抗精神病藥相關(guān)代謝綜合征。

　　四、聯(lián)用多巴胺激動(dòng)劑

　　近期文獻主要探討了溴隱亭和卡麥角林的使用；作為多巴胺部分激動(dòng)劑，金剛烷胺及特麥角脲也有提及。一項納入男性及女性患者的系統綜述顯示，卡麥角林在療效及安全性上均優(yōu)于溴隱亭。然而，聯(lián)用多巴胺激動(dòng)劑存在爭議；一些證據顯示，此舉可能惡化精神病性癥狀，加重幻覺(jué)及攻擊性，或導致異常不自主運動(dòng)，甚至心肺并發(fā)癥。

　　西班牙內分泌學(xué)會(huì )（SEEN）建議，聯(lián)用多巴胺激動(dòng)劑僅應在抗精神病藥無(wú)法替換，且存在激素治療的絕對禁忌癥，或女性患者渴望妊娠的情況下，于嚴密監控下操作。因此，盡管擁有一些證據，但此舉主要適用于前述策略不可行或無(wú)效的患者。

　　五、換用其他治療方式

　　在亞洲國家，研究者探討了某些草藥針對抗精神病藥相關(guān)高催乳素血癥的療效，結果提示療效及安全性俱佳，如芍藥甘草湯。

　　如果無(wú)法變動(dòng)當前治療，針對高催乳素血癥相關(guān)的癥狀，可考慮以下手段：

　　持續存在高催乳素血癥和/或骨密度降低：可考慮雌激素或睪酮。

　　高催乳素血癥相關(guān)勃起功能障礙：可考慮磷酸二酯酶（PDE）抑制劑。

　　骨質(zhì)疏松：健康飲食，規律鍛煉，避免吸煙飲酒，有助于降低骨質(zhì)疏松風(fēng)險。

　　若停經(jīng)超過(guò)6個(gè)月，且無(wú)法變更治療，則建議使用口服避孕藥預防骨質(zhì)疏松。

　　若檢測出維生素D缺乏，則建議補充維生素D800-1000IU/d。

　　若患者難以堅持高鈣飲食（相當于每天1L牛奶所含鈣量），則建議補充鈣制劑500-1000mg/d。

　　若存在較高的骨折風(fēng)險，則建議針對骨質(zhì)疏松開(kāi)展藥物治療。

　　特殊人群

　　初發(fā)精神病及兒童青少年

　　已有充分證據顯示，年輕（＜18歲）群體在使用抗精神病藥時(shí)更容易出現短期（＜6個(gè)月）及中期（6-12個(gè)月）副作用，如鎮靜、錐體外系反應、體重增加、血脂異常及催乳素相關(guān)副作用，以及高催乳素血癥相關(guān)的長(cháng)期副作用，如影響骨密度達到峰值，進(jìn)而升高骨質(zhì)疏松及骨折風(fēng)險。

　　一項綜述探討了抗精神病藥針對兒科患者的安全性。其中，抗精神病藥導致這一群體發(fā)生高催乳素血癥的風(fēng)險由高到低依次為帕利哌酮/利培酮＞氟哌啶醇＞奧氮平＞齊拉西酮＞喹硫平＞氯氮平＞阿立哌唑。另一項綜述中，男性及女性患者使用利培酮時(shí)發(fā)生高催乳素血癥的風(fēng)險為50-91%，而氟哌啶醇為90%。

　　目前，針對兒童及精神病初發(fā)群體（多數較年輕），考慮藥物的耐受性至關(guān)重要，應基于患者的軀體健康狀況采取相應的臨床行為。

　　雙相障礙

　　高催乳素血癥是雙相障礙患者使用抗精神病藥時(shí)的常見(jiàn)副作用，尤其是躁狂及維持期?，F有證據顯示，雙相障礙患者發(fā)生抗精神病藥相關(guān)高催乳素血癥的風(fēng)險低于精神分裂癥患者。證據主要集中于兒童及青少年患者，如一項隨機雙盲安慰劑對照研究顯示，利培酮組（n=571）發(fā)生高催乳素血癥的比例更高，升高幅度為8.3-49.6ng/ml；另一項針對奧氮平的研究顯示，47%的患者血催乳素水平平均升高了11ng/ml。

　　除抗精神病藥外，雙相障礙患者也經(jīng)常使用心境穩定劑和抗抑郁藥。丙戊酸鹽似乎不升高男性患者血催乳素水平，而鋰鹽甚至可以同時(shí)降低男性及女性患者的血催乳素水平。目前已有超過(guò)40項SSRIs及SNRIs引發(fā)血催乳素升高的個(gè)案報告，但僅有一項針對氟西汀的adhoc研究：所有受試者出現高催乳素血癥的比例為12.5%，其中男性和女性分別為4.5%和22.2%。

　　總體而言，針對雙相障礙患者，篩查、隨訪(fǎng)及治療基本同一般原則；然而，在更換抗精神病藥時(shí)，需要特別考慮潛在的藥物相互作用及藥物所適用的雙相極性。例如，一些藥物預防躁狂發(fā)作的能力遠優(yōu)于抑郁發(fā)作，另一些則恰恰相反，不同藥物差異很大。

　　人格障礙

　　人格障礙患者使用抗精神病藥的依從性很低，部分原因可能在于潛在的不良反應。人格障礙患者有很多為育齡期女性，常存在密集且不加控制的性活動(dòng)，對軀體癥狀的耐受性尤差，上述因素均與人格障礙患者對高催乳素血癥較高的易感性相關(guān)。

　　然而，針對這一人群的相關(guān)證據極為有限。一項雙盲研究中，奧氮平與安慰劑組受試者發(fā)生催乳素顯著(zhù)升高及相關(guān)癥狀的比例分別為27.5%和12.1%；若干病例系列提示，經(jīng)利培酮治療后，40-70%的人格障礙患者存在異常升高的血催乳素水平。

　　老年人

　　抗精神病藥在老年（≥65歲）患者中應用同樣廣泛。相比于年輕患者，老年精神障礙出現精神病性癥狀的比例更高，對抗精神病藥的某些特定副作用也更為敏感，如錐體外系反應、心血管癥狀及高催乳素血癥相關(guān)癥狀。老年精神病患者在相對較低的催乳素水平下即可出現相關(guān)副作用，且不同危險因素可產(chǎn)生累積效應，如同時(shí)存在肝腎功能異常及使用其他升高催乳素的藥物（如阿片類(lèi)藥物、一些降壓藥、甲氧氯普胺或多潘立酮等）。

　　然而，針對老年群體檢測高催乳素血癥的難度可能更高，尤其是女性：絕經(jīng)后，停經(jīng)已無(wú)法成為前哨癥狀，對性生活的影響也更為隱蔽。這一年齡群體的高催乳素血癥可能格外有害。

　　核心結論

　　高催乳素血癥是抗精神病藥的一種未得到充分重視的不良反應，可帶來(lái)一系列短期、中期及長(cháng)期后果。以下為本共識的核心結論：

　　1.特定抗精神病藥可升高血催乳素水平，這些藥物包括經(jīng)典抗精神病藥、氨磺必利、帕利哌酮及利培酮；風(fēng)險相對較低的藥物包括氯氮平、喹硫平及阿立哌唑，后者甚至可能降低血催乳素水平。

　　2.應針對患者開(kāi)展相關(guān)教育，共同確定保證療效、安全性及依從性的最優(yōu)治療策略。

　　3.針對血催乳素水平介于25-50ng/ml的輕度高催乳素血癥，可定期開(kāi)展監測；若停經(jīng)＞3個(gè)月，考慮到骨質(zhì)疏松的風(fēng)險，則必須評估更換抗精神病藥的可行性。

　　4.當血催乳素水平≥50ng/ml和/或出現相關(guān)臨床癥狀（包括性功能障礙），則需開(kāi)展干預，包括降低抗精神病藥劑量、更換抗精神病藥、聯(lián)用可降低催乳素水平的藥物等。

　　5.當血催乳素水平≥100ng/ml時(shí)，即被視為嚴重高催乳素血癥?？紤]到中長(cháng)期的骨質(zhì)疏松、心血管疾病及潛在腫瘤風(fēng)險，此狀況必須加以干預。臨床中應排除催乳素瘤可能，但這一步驟常常被忽略。

　　6.當患者自發(fā)報告一組通常無(wú)明顯癥狀且較少見(jiàn)的副作用時(shí)，建議系統、常規及持續監測血催乳素水平。

　　7.針對高催乳素血癥的治療應視副作用類(lèi)型及對患者的影響而定，且需要謹慎權衡利弊，選擇維持當前治療方案或換用新的治療策略。

　　8.不同治療策略的證據及推薦等級不同，包括減量、換藥、聯(lián)用阿立哌唑或多巴胺激動(dòng)劑等，各有利弊，須個(gè)體化選擇。

　　9.針對抗精神病藥所致高催乳素血癥，我們需要新的干預模型，以改善治療安全性、患者的生活質(zhì)量及依從性。這一模型須全面考慮到抗精神病藥所致慢性而隱匿的副作用；患者常常不主動(dòng)報告，醫生也容易忽略，但這些副作用可能損害患者的生活質(zhì)量、治療依從性及安全。