近期，來(lái)自默克的一份聲明指出，將pembrolizumab（Keytruda）用于之前接受治療的晚期高微衛星不穩定（MSI-H）癌癥患者的補充生物制品許可申請（sBLA）仍在接受FDA審查。

　　去年11月份，默克曾宣布pembrolizumab已獲得FDA的優(yōu)先審查，預期在2017年3月8日前，根據處方藥使用者費用法案（PrescriptionDrugUserFeeAct）作出最終決定。截止到目前為止，默克雖已現提交了支持sBLA的進(jìn)一步數據和分析，但是監管機構審查時(shí)間表尚未更新。

　　Pembrolizumab的sBLA是以在MSI-H腫瘤患者開(kāi)展的5項評估pembrolizumab的開(kāi)放標簽、多中心I/II期試驗結果為基礎。具體方案是pembrolizumab200mg固定劑量，每3周一次給藥。

　　2015年11月，FDA授予pembrolizumab作為MSI-H轉移性結直腸癌（mCRC）患者潛在治療的突破性療法認定。

　　該認定基于一項正在進(jìn)行的II期研究結果，其證明在經(jīng)大量預處理的錯配修復（MMR）缺陷（一種可以引起MSI的病癥）CRC患者中，pembrolizumab可以帶來(lái)較高緩解率。這項分析結果發(fā)表在NewEnglandJournalofMedicine（NEJM）雜志上，并在2015ASCO年會(huì )上提交了一項更新數據分析。

　　2015ASCO重磅研究數據

　　提交在A(yíng)SCO上的這項結果顯示，MMR缺陷mCRC患者與沒(méi)有缺陷（MMR-proficient）腫瘤患者相比較，客觀(guān)緩解率分別為62%vs0%。中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）沒(méi)有達到，在MMR-缺陷組中很多患者對治療響應長(cháng)達12個(gè)月。

　　這項3個(gè)小組的研究，是新突破性療法認定的基礎，MMR-缺陷（n=13）和MMR-完全（MMR-proficient，n=25）CRC患者每2周被給予pembrolizumab10mg/kg。此外，在MMR-缺陷非-CRC惡性腫瘤患者（n=10）組，單獨觀(guān)察pembrolizumab效果。應用PCR和IHC對MMR和微衛星不穩定進(jìn)行檢測，來(lái)檢出Lynch綜合征患者。

　　MMR缺陷通常會(huì )導致微衛星不穩定，這可以在大多數癌癥中發(fā)現，包括大部分遺傳性非息肉性CRC（Lynch綜合征）患者。在沒(méi)有這種修復機制的情況下，突變負擔一半較高，提示進(jìn)展為癌癥的較高可能性。在MMR-缺陷組超過(guò)80%的患者是Lynch綜合征陽(yáng)性。

　　該項研究的主要終點(diǎn)是免疫相關(guān)PFS和20周時(shí)的緩解率。次要終點(diǎn)側重OS、PFS和疾病控制率（DCR；完全緩解、部分緩解、聯(lián)合病情穩定）。除免疫相關(guān)標準外，緩解和生存期采用RECIST標準評估。

　　在這48例來(lái)自ASCO提交研究的患者分析中，那些MMR-缺陷CRC的DCR為92%，MMR-完全腫瘤的DCR是16%。在持續5.9個(gè)月的中位治療后，MMR-缺陷組沒(méi)有患者出現進(jìn)展。在MMR-完全非CRC腫瘤患者中，ORR為60%，DCR值是70%。

　　MMR-缺陷組的OS和PFS沒(méi)有達到，MMR-完全組的中位PFS是2.3個(gè)月（HR，0.10；95%CI，0.03-0.37；P＜0.001），OS是7.6個(gè)月（HR，0.22；95%CI，0.05-1.00；P=0.05）。

　　來(lái)自NEJM雜志的研究

　　發(fā)表在NEJM上的分析，包括更少患者的數據，MMR-缺陷mCRC患者（n=10）接受pembrolizumab治療的ORR為40%。在該組中，20周時(shí)pembrolizumab治療的PFS率為78%。

　　這項研究觀(guān)察到的不良事件（AEs）與pembrolizumab其他研究一致，最常見(jiàn)的副作用是皮疹/瘙癢（17%）、胰腺炎（15%）和甲狀腺炎/甲狀腺機能減退（10%）。

　　有趣的是，根據發(fā)表在NEJM的數據顯示，Lynch綜合征患者相比于MMR其他形式患者，不太可能產(chǎn)生應答。在這些Lynch綜合征患者中，pembrolizumab的ORR是27%，那些與Lynch綜合征無(wú)關(guān)的MMR患者ORR為100%。

　　總體來(lái)說(shuō)，在MMR-缺陷組中，每例患者中1782個(gè)體細胞突變被識別，MMR-完全腫瘤患者的相應數量是73。這些腫瘤被發(fā)現主要地改變氨基酸（63%），在缺陷組中578個(gè)體細胞突變與免疫系統有關(guān)。

　　PD-L1表達僅在MMR-缺陷腫瘤患者中發(fā)現。此外，MMR-缺陷腫瘤更可能包含較大密度的CD8+淋巴樣細胞。然而，研究人員指出PD-L1或CD8與PFS和OS不具有顯著(zhù)相關(guān)性。

　　2016胃腸道腫瘤研討會(huì )研究

　　2016年1月胃腸道腫瘤研討會(huì )上的一項II期研究結果顯示，錯配修復缺陷的非結直腸胃腸道癌癥患者接受pembrolizumab治療產(chǎn)生的ORR是47%。

　　這項II期研究納入3個(gè)患者隊列，前兩個(gè)隊列是CRC患者，第3個(gè)隊列包括21名存在錯配修復缺陷的實(shí)體胃腸道腫瘤患者。這個(gè)隊列后來(lái)擴大為50例患者?；颊弑惶峁┟?周10mg/kg的pembrolizumab治療。

　　第3個(gè)隊列患者必須滿(mǎn)足，經(jīng)組織學(xué)證明的轉移性或局部晚期錯配修復缺陷非-CRC實(shí)體惡性腫瘤，ECOG體能評分0或1，這些患者之前必須接受一種治療。

　　來(lái)自17例非-CRCGI癌癥錯配修復缺陷患者數據可用于分析，包括4例壺腹癌患者，4例胰腺癌患者，3例膽管癌患者，3例小腸癌患者和3例胃癌患者。他們的中位年齡是60歲；29%為女性，29%ECOG體能評分0，100%出現轉移性病變。之前接受過(guò)治療方案的中位數量是2。

　　治療相關(guān)的AEs發(fā)生率和類(lèi)型與那些之前pembrolizumab研究相似。76%的患者進(jìn)展為治療相關(guān)的AEs。大多數為低級別；2例患者進(jìn)展為不需要類(lèi)固醇治療的短暫3/4級AEs。最常見(jiàn)的AEs是疲勞（24%）、甲狀腺疾?。?4%）以及皮疹/瘙癢（41%）。

　　在5.3個(gè)月的中位隨訪(fǎng)期時(shí)，ORR是47%：25%的患者出現完全緩解，24%部分緩解。29%病情穩定，疾病控制率是76%。

　　臨床獲益在錯配修復缺陷腫瘤患者中被發(fā)現，這些腫瘤包括結腸癌、胃癌、十二指腸癌、胰腺癌、壺腹癌和膽管癌。

　　反應期從4到20個(gè)月不等，所有應答者在數據提交時(shí)仍接受治療。1例十二指腸癌患者在5.5個(gè)月時(shí)發(fā)生腦轉移，由于良好的全身疾病控制，仍接受＞18個(gè)月的治療。

　　Pembrolizumab驗證性研究

　　驗證性研究目前正在評估pembrolizumab單藥治療晚期MSI-H或錯配修復缺陷腫瘤患者。第一項是II期KEYNOTE-164研究，在之前接受治療的晚期CRC患者中正在進(jìn)行，第二項是III期KEYNOTE-177試驗，探索pembrolizumab治療初始CRC患者效果。一項單獨的II期研究，KEYNOTE-158試驗，對pembrolizumab治療非-CRCMSI-H腫瘤患者進(jìn)行檢查。

　　Pembrolizumab已經(jīng)被批準用于黑色素瘤、肺癌和頭頸癌。其他作為單藥在膀胱癌和霍奇淋巴瘤應用和聯(lián)合化療治療肺癌的批準申請正在等待FDA結果。