目前1型糖尿病患者的主要治療手段是胰島素替代治療，但血糖達標率僅有30%左右。除了在胰島素制劑及配合CGM的胰島素泵等方面進(jìn)行研發(fā)改進(jìn)外，應用于2型糖尿病治療的非胰島素類(lèi)藥物能否作為輔助治療給1型糖尿病人帶來(lái)獲益呢？本文回顧一下目前的研究現狀。

　　問(wèn)題的提出

　　自1921年開(kāi)始，胰島素的發(fā)現使1型糖尿病擺脫了“絕癥”的帽子，使患者因急性并發(fā)癥而死亡的命運徹底改變，治療目標也就隨之轉向對慢性并發(fā)癥的延緩或預防上來(lái)。眾所周知，1型糖尿病的主要病理生理學(xué)特征是β細胞嚴重破壞導致的胰島素分泌絕對缺乏，目前主要治療手段仍然是胰島素替代治療。近年來(lái)，更加符合生理的胰島素類(lèi)似物及配合持續血糖監測（CGM）的胰島素泵的臨床應用一定程度上提高了患者的血糖達標率，延緩了長(cháng)期微血管病變、神經(jīng)病變及大血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。但盡管如此，目前1型糖尿病患者的血糖達標率仍?xún)H有30%左右。具體來(lái)說(shuō)，僅僅應用胰島素治療的1型糖尿病面臨以下挑戰：

　　低血糖發(fā)生風(fēng)險較高：強化血糖控制及不規律的血糖譜導致1型糖尿病低血糖發(fā)生率較高。而對低血糖的恐懼又嚴重影響了胰島素的劑量調整，繼而影響血糖達標。

　　難以抑制餐后血糖波動(dòng)：1型糖尿病在β細胞嚴重受損的同時(shí)伴有α細胞功能異常導致的胰高血糖素過(guò)度分泌，而胰島素只能起部分抑制作用。而胃排空功能的異常加劇了餐后血糖波動(dòng)，目前速效胰島素的吸收速度也不能完全抑制餐后葡萄糖的吸收峰值。當HbA1c<7.8%時(shí)，餐后血糖對整體血糖的貢獻度更大，不能有效控制嚴重影響了血糖達標。

　　體重增加：肥胖在1型糖尿病患者中已經(jīng)成為越來(lái)越嚴重的問(wèn)題，一些發(fā)達國家肥胖或超重率已經(jīng)達到30~50%。胰島素治療可使患者體重增加，不僅對心血管風(fēng)險有負面影響，還會(huì )導致患者減少胰島素的使用頻率或劑量而影響血糖達標。

　　胰島素抵抗的存在：越來(lái)越多的證據表明，成年及年輕1型糖尿病患者均存在全身性胰島素抵抗，增加了血糖控制的難度。BMI及腰圍的升高、高脂血癥、高血壓和胰島素需要量的升高等指標均提示胰島素抵抗的存在。

　　目前廣泛應用于2型糖尿病治療的非胰島素類(lèi)藥物具有改善胰島素抵抗、抑制胰高血糖素分泌、減輕體重等有益作用，那么這些藥物是否可以作為胰島素治療的補充手段，克服以上缺陷呢？這顯然是一個(gè)值得探討的現實(shí)問(wèn)題。下面我們就來(lái)回顧一下各類(lèi)非胰島素類(lèi)降糖藥在1型糖尿病患者中進(jìn)行的研究。

　　新型降糖藥

　　>>>>普蘭林肽（Pramlintide）

　　普林蘭肽是一種胰淀素（amylin）類(lèi)似物，是目前唯一被FDA批準作為餐時(shí)胰島素輔助治療用于1型糖尿病的藥物（歐盟未批準）。胰淀素是β細胞分泌的另一種神經(jīng)內分泌激素，和胰島素一起表達、合成、分泌，協(xié)同調節體內血糖平衡。主要作用于腦部極后區刺激飽食中樞，抑制胰高血糖素分泌，減少肝糖輸出，抑制胃排空，抑制食欲并降低體重，減少餐后血糖波動(dòng)。

　　3項在1型糖尿病患者中進(jìn)行的29周或52周的隨機、雙盲、對照研究中，普林蘭肽作為餐時(shí)胰島素輔助藥物，與安慰劑進(jìn)行比較，結果顯示：

　　獲益：在降糖（HbA1c降低0.3~0.4%）、減少胰島素用量（3~13%）及體重減輕（1~2.5kg）方面帶來(lái)較弱獲益；

　　風(fēng)險：起始時(shí)須先減少餐時(shí)胰島素量再調整，否則低血糖發(fā)生率明顯升高。惡心等胃腸道反應發(fā)生率較高；

　　依從性：每日需要在胰島素的基礎再增加3-4次皮下注射。

　　分析：普林蘭肽給1型糖尿病患者在降糖、體重、胰島素用量方面帶來(lái)輕度獲益，不良反應較輕微，但增加了每日3~4次注射，使可接受度大打折扣，因此在美國上市后的臨床應用并不廣泛。更長(cháng)效（每天或每周注射一次）且有效安全的胰淀素類(lèi)似物才真正具有治療價(jià)值。

　　>>>>腸促胰素（Incretin）類(lèi)藥物

　　腸促胰素是一種腸源性激素，可促進(jìn)進(jìn)食后的胰島素分泌，發(fā)揮葡萄糖依賴(lài)性降糖作用。主要由胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和糖依賴(lài)性胰島素釋放肽(GIP)組成，其中GLP-1具有促進(jìn)胰島素分泌，促進(jìn)β細胞增殖，抑制胰高血糖素分泌，抑制食欲等作用。但由于其半衰期短，分泌后迅速被二肽激肽酶-4（DPP-4）滅活，因此不能直接作為藥物在臨床應用。

　　傳統觀(guān)念長(cháng)期認為，1型糖尿病患者失去復制及維持β細胞量的能力，這個(gè)觀(guān)點(diǎn)已經(jīng)受到挑戰?，F在研究發(fā)現，即使發(fā)病多年的1型糖尿病患者仍然具有一定的殘留的C肽水平，并具有β細胞再生的能力。動(dòng)物及體外人胰島細胞實(shí)驗均提示GLP-1可以抑制凋亡并可能增加β細胞再生。

　　DPP-4i及GLP-1RA可通過(guò)間接或直接方式提高GLP-1水平。GLP-1RA具有所有上述生理性GLP-1的作用，而DPP-4i具有其中的促進(jìn)胰島素分泌及抑制胰高血糖素的作用。那么在1型糖尿病患者中，通過(guò)腸促胰素類(lèi)藥物提高GLP-1水平，能否帶來(lái)獲益呢？

　　胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）

　　與2型糖尿病患者不同，1型糖尿病患者的GLP-1分泌量與正常人相比并不減少，給予正常GLP-1水平的患者GLP-1RA使其達到超生理水平能否帶來(lái)獲益呢？近5年來(lái)，有十余項臨床研究觀(guān)察了艾塞那肽或利拉魯肽在1型糖尿病患者中與胰島素聯(lián)用時(shí)的療效及安全性。綜合這些研究結果，與單用胰島素組相比：

　　血糖水平：HbA1c結果不一致，多數研究顯示能降低0.4~0.9%，但少數研究提示無(wú)明顯降低。在血糖變異度及餐后血糖波動(dòng)幅度方面的結果也未得出一致結論。

　　胰島素用量顯著(zhù)減少：基礎量減少0~49%，餐時(shí)量減少11~46%；

　　體重減輕非常顯著(zhù)：與基線(xiàn)相比減少2.2~6.6%；

　　其它不良反應及耐受性：耐受性良好，主要是短暫胃腸道反應；

　　依從性：每日需要在胰島素治療的基礎再增加1~2次注射。

　　ADJUNCT研究：去年8月，利拉魯肽作為胰島素治療補充治療應用于1型糖尿病患者的兩項3a期研究（ADJUNCT-one,two研究）結果公布，與安慰劑相比，高劑量（1.2或1.8mg）利拉魯肽的確能夠改善血糖控制(HbA1c降低0.2-0.3%)并降低體重1~5kg，但卻增加了癥狀性低血糖風(fēng)險?；陲L(fēng)險/受益評價(jià)，諾和公司放棄了利拉魯肽擴展用于1型糖尿病補充治療適應癥的申請。

　　分析：從機制上，GLP-1RA可能解決1型糖尿病部分病理生理缺陷。從目前的臨床研究看，與胰島素聯(lián)用可以一定程度改善血糖控制、降低體重，但可能增加癥狀性低血糖風(fēng)險，再加上其昂貴的價(jià)格，在1型糖尿病患者中的應用前景并不樂(lè )觀(guān)。利拉魯肽或利司那肽（Lixisenatide）與長(cháng)效胰島素的固定混合制劑在2型糖尿病患者的研究中取得令人滿(mǎn)意的效果，在肥胖的1型糖尿病患者中能否作為“基礎胰島素”在基礎-餐時(shí)治療方面起到良好效果呢？值得進(jìn)一步研究。

　　二肽激肽酶-4抑制劑（DPP-4i）

　　DPP-4i可以使內源性GLP-1濃度升高2~3倍。在2型糖尿病患者中，可以有效地刺激胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌，但并不能抑制胃排空，對體重也無(wú)明顯影響。1型糖尿病患者的胰高血糖素異常升高，DPP-4i聯(lián)合胰島素在有殘存胰島素分泌的患者中可能改善血糖控制并減少胰島素需要量。從兩項在1型糖尿病患者中進(jìn)行的研究看，維格列汀可以抑制餐后胰高血糖素的分泌，但西格列汀則未發(fā)現此作用。有6項小樣本研究（<150例）短期（4~20周）觀(guān)察了西格列汀或維格列汀在1型糖尿病患者中，與胰島素聯(lián)用時(shí)與安慰劑比較的降糖方面的效應。下面是結果概述：

　　血糖水平：HbA1c結果不一致，半數研究結果顯示能降低0.27~0.34%，其它研究提示無(wú)明顯降低。在血糖變異度及餐后血糖波動(dòng)幅度方面的結果兩組無(wú)明顯差異；

　　胰島素用量多無(wú)明顯差異：除了一項在新診斷1型糖尿病患者中進(jìn)行的研究發(fā)現，胰島素聯(lián)用西格列汀治療使胰島素日劑量降低8.5U。提示該效果與患者殘存β細胞功能有關(guān)。

　　體重：無(wú)明顯影響；

　　其它不良反應及耐受性：耐受性良好；

　　依從性：口服藥，所以影響不大。

　　分析：DPP-4抑制劑從機制上講能抑制1型糖尿病患者胰高血糖素的異常分泌，但從目前有的小樣本臨床研究看，該效應并沒(méi)有得到明確證實(shí)，而在降糖方面也作用較弱或無(wú)明顯作用。因此，其在1型糖尿病患者中的應用價(jià)值的期望不宜過(guò)高。

　　鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白（SGLT）抑制劑

　　SGLT有兩種亞型，即小腸黏膜上的SGLT1和腎小管細胞上的SGLT2。SGLT-2抑制劑能使腎小管中的葡萄糖不能順利重吸收進(jìn)入血液而隨尿液排出。由于作用不依賴(lài)于胰島β細胞，可與任何一種糖尿病治療藥物協(xié)同降糖，單用極少發(fā)生低血糖。近年來(lái)，有多個(gè)SGLT-2抑制劑已被批準用于2型糖尿病的治療，而SGLT-1/2雙抑制劑sotagliflozin也在臨床研究中。

　　目前有三種SGLT-2抑制劑恩格列凈、達格列凈及坎格列凈分別發(fā)表了在1型糖尿病患者中與胰島素聯(lián)用的臨床研究結果。研究類(lèi)型及設計各有不同，概括如下：

　　血糖水平：HbA1c降低0.25~0.5%；

　　胰島素用量：顯著(zhù)降低4~9U/天，主要是基礎胰島素量的減少。

　　體重：顯著(zhù)下降1.5-1.9kg；

　　低血糖：發(fā)生率不增加；

　　其它不良反應及耐受性：研究均提示了酮癥酸中毒或血酮體升高風(fēng)險增高（2015年12月4日，FDA對SGLT2抑制劑類(lèi)提出安全警示，提示該藥物會(huì )引起嚴重酮癥酸中毒和尿路感染，均會(huì )導致入院治療）。

　　分析：從機制上看，SGLT-2抑制劑與胰島素聯(lián)用可以有協(xié)同作用。這在初步臨床研究中得到證實(shí)，在1型糖尿病患者中具有一定降糖、減低體重及胰島素用量的作用。但在安全性方面仍然讓人心存忌憚，特別是酮癥酸中毒風(fēng)險，小樣本研究已經(jīng)發(fā)現了該傾向。FDA目前的推薦是避免在1型糖尿病患者中使用該類(lèi)藥物。另外，恩格列凈在2型糖尿病患者中進(jìn)行的研究提示了其在心血管風(fēng)險方面的獲益，也許值得在1型糖尿病患者中進(jìn)行進(jìn)一步研究。

　　經(jīng)典口服降糖藥

　　>>>>二甲雙胍

　　二甲雙胍作為2型糖尿病的一線(xiàn)治療藥物，主要通過(guò)抑制肝糖輸出降低血糖并減輕體重。有薈萃分析總結了其在1型糖尿病患者中的作用，提示二甲雙胍可以減少胰島素日劑量6.6U并輕度降低體重，但對血糖水平無(wú)明顯影響（HbA1c下降0.11%）。盡管二甲雙胍耐受性良好，但有升高低血糖風(fēng)險的趨勢。這表明，二甲雙胍對于1型糖尿病患者的應用價(jià)值并不高。

　　>>>>α-葡萄糖苷酶抑制劑（AGI）

　　AGIs是一類(lèi)以延緩腸道碳水化合物吸收而達到治療糖尿病的口服降糖藥。由于A(yíng)GI的降糖作用不依賴(lài)于胰島素，無(wú)增加體重及低血糖風(fēng)險，因此推斷可能給1型糖尿病帶來(lái)獲益，尤其在餐后血糖方面。從30年前開(kāi)始，就有研究觀(guān)察了AGI在1型糖尿病患者中與胰島素聯(lián)用的效果。綜合數項研究結果發(fā)現，阿卡波糖加胰島素組：

　　血糖水平：可以顯著(zhù)降低餐后血糖2.2-3.3mmol/L，但對HbA1c結果并不一致，兩項研究顯示下降能下降0.3-0.5%，但有一項研究未發(fā)現HbA1c的降低；

　　胰島素用量：結果不一致。除一項早期研究外，多數研究未發(fā)現胰島素用量的減少；

　　體重：無(wú)明顯影響；

　　低血糖：發(fā)生率不增加；

　　其它不良反應及耐受性：與2型糖尿病一樣，最常見(jiàn)的不良反應是胃腸道反應。但有研究觀(guān)察到阿卡波糖組有肝酶升高傾向。

　　少數研究觀(guān)察了米格列醇和伏格列波糖在1型糖尿病患者中與胰島素聯(lián)用的情況，結果與阿卡波糖類(lèi)似。

　　>>>>噻唑烷二酮類(lèi)（TZD）藥物

　　1型糖尿病患者（即使是消瘦的患者）也存在胰島素抵抗，而TZD類(lèi)降糖藥可以改善胰島素抵抗，從機制上看似乎很適合。但幾項在1型糖尿病患者中進(jìn)行的研究表明，羅格列酮或吡格列酮聯(lián)合胰島素與單用胰島素相比，對血糖的影響甚微，胰島素日需要量減少10%左右，但卻同時(shí)伴隨體重增加、水腫及貧血風(fēng)險。另外，出于對骨代謝及心血管風(fēng)險的顧慮，有些國家已經(jīng)限制了TZD的臨床使用，而與胰島素的聯(lián)用也被作為禁忌癥。因此，TZDs類(lèi)藥物不適合作為1型糖尿病患者胰島素治療的潛在輔助藥物。

　　>>>>磺脲類(lèi)（SU）藥物

　　磺脲類(lèi)藥物的作用機制僅限于促進(jìn)胰島素分泌，因此，在β細胞功能幾乎喪失殆盡的1型糖尿病患者中，我們并不期待它能發(fā)揮多大效果。在病程較長(cháng)的1型糖尿病患者中進(jìn)行的幾項小型研究中，也確實(shí)沒(méi)有發(fā)現其對血糖控制、胰島素需要量及糖代謝方面的作用。但在新發(fā)病的成年1型糖尿病患者中進(jìn)行的研究觀(guān)察到一定程度的血糖改善、病情緩解及內源性胰島素分泌增加。

　　總結

　　1型糖尿病患者目前的治療仍面臨諸多挑戰，如血糖達標低、餐后血糖波動(dòng)較大、低血糖發(fā)生率較高、胰島素抵抗、肥胖等。除速效胰島素制劑的改良、CGM和胰島素泵技術(shù)的改進(jìn)、胰腺/胰島移植等研究方向外，非胰島素降糖藥也作為一個(gè)探討的問(wèn)題進(jìn)行了研究。從目前進(jìn)行的研究（多數樣本量較小、觀(guān)察時(shí)間較短）結果來(lái)看，并沒(méi)有特別令人興奮的發(fā)現。

　　GLP-1RA、SGLT-2i、胰淀素類(lèi)似物、α糖苷酶抑制劑：對于1型糖尿病僅有較弱的臨床獲益（降糖療效、降低體重、減少胰島素劑量），但付出的代價(jià)是依從性下降（需增加注射次數）或費用的大幅升高或仍有安全性的顧慮。超重或肥胖、心血管風(fēng)險較高、有一定殘留β細胞功能的患者更可能從這些藥物治療中獲益。

　　DPP-4i、二甲雙胍、磺脲類(lèi)藥物、TZD類(lèi)：對1型糖尿病患者的血糖控制影響非常微弱，且潛在不良反應較大。應用價(jià)值不大或風(fēng)險大于收益。