原發(fā)性血小板增多癥（ET）、真性紅細胞增多癥（PV）和原發(fā)性骨髓纖維化（PMF）屬于骨髓增殖性腫瘤（MPN），JAK2V617F突變、JAK2外顯子12、MPL外顯子10和CALR外顯子9的發(fā)現促使MPN重新分類(lèi)、診斷標準變革以及新的治療出現?！禕lood：骨髓增殖性腫瘤的新興療法（上）》中，小編介紹了MPN的治療選以及JAK抑制劑的應用。那么，除JAK抑制劑之外的治療方案，大家了解多少呢？

　　作用于PI3K/Akt/mTOR途徑

　　PI3K受體介導的活化促進(jìn)Akt活化mTOR激酶復合物，不同的PI3K/Akt/mTOR抑制劑呈劑量依賴(lài)性的抑制JAK2V617F突變細胞株并減少MPN造血前體細胞的克隆形成活性。BEZ235是PI3K/mTOR抑制劑，對JAK2V617F突變的Hel細胞具有活性，與fedratinib和TG101209協(xié)同誘導PMF前體細胞凋亡，JAK2V617F敲入小鼠采用蘆可替尼與BEZ235聯(lián)合能最大程度縮脾和改善脾的組織病理學(xué)。

　　Buparlisib（BKM120）是PI3K抑制劑，與蘆可替尼聯(lián)合用于治療MF的研究正在進(jìn)行中；依維莫司（RAD-001）是mTORC1抑制劑，與JAK1/JAK2i協(xié)同或是單藥應用均能有效抑制JAK2V617F突變細胞株，一項MFII期研究中其治療反應率23%，純的mTORC1抑制劑的局限性在于其有效性會(huì )因Akt回饋性上調而受抑。

　　法尼基轉移酶（FT）抑制劑

　　體外FT抑制劑Tipifarnib能抑制MF前體細胞增殖，一項MFII期研究顯示獲益有限，而且有明顯的骨髓抑制和疾病進(jìn)展。

　　組蛋白去乙?；敢种苿℉DACi）

　　HDACi也會(huì )作用非組蛋白靶點(diǎn)，如Bcl2、p53和端粒酶，這可能會(huì )影響HDACi有效性和毒性。丙戊酸有弱的HDACi活性，一項研究顯示可成功治療骨髓纖維化；伏立諾他能有治療脾大、瘙癢和血小板增多/白細胞增多，但在ET/PV中副作用較多；帕比司他促進(jìn)JAK2V617F降解，有研究正在評估與蘆可替尼聯(lián)合治療的安全性和有效性；吉溫司他抑制JAK2V617F突變前體細胞克隆形成，一項IIa研究中顯示對ET/PV有治療活性；雷辛司他可能對MF有效。

　　去甲基化藥物

　　CpG過(guò)甲基化導致腫瘤抑制基因失活是骨髓纖維化白血病轉化的原因之一，地西他濱對MDS有效，已成功用于慢性期MF，對已出現白血病轉化征兆的患者可能有益。一項II期研究表明阿扎胞苷的活性有限。

　　端粒酶抑制劑

　　癌細胞的特征之一是高的端粒酶活性，MF中也可檢測到。Imetelstat是端粒酶抑制劑，一項研究中用作ET二線(xiàn)治療，血液學(xué)反應快且突變負荷減少。另一項研究中33例患者為中危2或高危MF，48%接受過(guò)JAK抑制劑治療，治療后完全和部分緩解21%，中位持續時(shí)間10-18個(gè)月，3例完全緩解患者的骨髓纖維化逆轉，JAK2V617F負荷降低，JAK2野生型和ASXL1突變者無(wú)反應，SF3B1和U2AF1突變可預測反應。多數副反應為骨髓毒性和肝酶升高。

　　有趣的是MF患者接受imetelstat治療后端粒長(cháng)度并無(wú)變化，初始端粒長(cháng)度也不能預測臨床反應，因此該藥的作用機制需要進(jìn)一步明確。

　　Hedgehog途徑抑制劑

　　Hedgehog（Hh）信號途徑異常在GATA-1low骨髓纖維化小鼠的BM和脾中可檢測到，聯(lián)合JAK2和Hh抑制劑治療活性可能會(huì )優(yōu)于蘆可替尼單藥。

　　血管生成抑制劑

　　MF中微血管密度增加很明顯，ImiDs可能會(huì )有作用，不過(guò)較為特異抑制血管生成藥物如貝伐單抗則作用有限。

　　抗纖維化藥物

　　MPN中骨髓纖維化的發(fā)病機制在于克隆細胞釋放的炎癥和成纖維細胞因子，特別是巨核細胞和單核細胞，而微環(huán)境的改變利于惡性細胞的維持和擴增。PRM-151是重組人穿透素2（PTX-2），對組織修復有調節作用，通過(guò)抑制纖維細胞分化達到預防和逆轉動(dòng)物模型纖維化，小鼠植入人的MF細胞后發(fā)生致死性原發(fā)性骨髓纖維化樣改變，PRM-151可減緩疾病發(fā)展。

　　MF患者血漿中PTX-2減少，與纖維化程度負相關(guān)，一項MFII期研究中PRM-151與蘆可替尼聯(lián)合可明顯減少纖維化程度，增加血紅蛋白，減少輸血，小部分患者還有脾縮小和癥狀改善。

　　Fresolimumab是TGF-β異構體的中和抗體，誘導TGF-β減少，改善貧血，但對纖維化無(wú)明顯改善。賴(lài)氨酰氧化酶（LOX）和賴(lài)氨酰樣氧化酶（LOXL）與膠原和彈性蛋白纖維的交聯(lián)和穩定有關(guān)，LOX在MF中升高，GATA-1low小鼠中LOX抑制可減少骨髓纖維化，Simtuzumab是LOXL抗體，治療MF耐受性好，但尚未觀(guān)察到明確的治療反應。

　　其它治療：CRISPER和免疫治療

　　CRISPR/Cas9是新的基因組編輯技術(shù)，可靶向調整基因組中的特異位點(diǎn)，是基因治療的主要方法，可考慮用于MPN疾病的治療，不過(guò)臨床應用仍很遙遠。免疫治療的證據缺乏，理論上是有可能的，如CALR框架飄移突變引起的蛋白末端改變可用作癌癥相關(guān)表位供抗體和細胞靶向治療。當然免疫節點(diǎn)抑制劑也值得評估。

　　結語(yǔ)

　　MPN的治療對臨床醫師是一種挑戰，需要考慮不同類(lèi)型的MPN、不同分期以及不同風(fēng)險，何時(shí)需要更換治療策略等等。醫師在治療中不但要關(guān)注疾病的血管風(fēng)險、如何使用阿斯匹林、HC、IFNa和JAK抑制劑，也要關(guān)注癥狀以及其對生活質(zhì)量的影響。雖然過(guò)去十年里MPN治療已取得一些進(jìn)步，未來(lái)仍需要患者、醫師、基礎研究者以及制藥公司的共同合作，既要延長(cháng)生存，也要改善生活質(zhì)量，缺一不可。