套細胞淋巴瘤（Mantlecelllymphoma，MCL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）的一種少見(jiàn)亞型，占NHL的6%左右，中位發(fā)病年齡60歲，男性為主，男﹕女為2~4﹕1。歐美發(fā)病率為0.45/10萬(wàn)人~0.55/10萬(wàn)人年。腫瘤細胞起源于淋巴結套區，細胞遺傳學(xué)t(11;14)(q13;q32)異常、細胞周期蛋白cyclinD1高表達是MCL的特征性標志。MCL兼具侵襲性淋巴瘤的侵襲性和惰性淋巴瘤的不可治愈性特點(diǎn)。隨著(zhù)新藥的涌現以及新技術(shù)的開(kāi)展，MCL的治療進(jìn)入了新篇章。

　　本文將回顧及盤(pán)點(diǎn)2016年有關(guān)MCL的新進(jìn)展，同時(shí)對2017年進(jìn)行展望。

　　回顧2016

　　提出MCL診斷后應進(jìn)行分型

　　2016年，MCL的一大進(jìn)展為提出了MCL診斷后應進(jìn)行分型，主要分型包括：①經(jīng)典型MCL，呈侵襲性，占絕大部分；②白血病樣非淋巴結性MCL，呈惰性；③ISMCN，CyclinD1陽(yáng)性的B細胞局限于濾泡套區的內套層，未達到MCL診斷標準，常常偶然被發(fā)現，可呈播散性表現，但很少出現進(jìn)展。

　　新預后評分系統

　　代表細胞增殖指數的Ki-67陽(yáng)性率被認為是MCL的最主要生物學(xué)預后指標，并獨立于MCL國際預后評分系統（MIPI）。結合Ki-67指數和MIPI評分系統能將MCL患者進(jìn)一步分為不同預后的四組，這種聯(lián)合評分系統（MIPI-c，表1）在年齡≥65歲、＜65歲以及是否接受大劑量阿糖胞苷治療患者中均具有良好的區分度。

　　新靶點(diǎn)及預后因子

　　約5%~10%的MCL患者具有NOTCH1/2突變，與侵襲性的臨床行為有關(guān)。腫瘤細胞趨化因子（如CXCR4/5）以及粘附分子的表達（如CCR7,VLA4）與結外播散有關(guān)。骨髓間質(zhì)細胞及腫瘤細胞自身分泌IL-6，活化PI3K/蛋白激酶B途徑，促進(jìn)MCL的生長(cháng)存活。T調節細胞及巨噬細胞在MCL微環(huán)境中抑制宿主的抗腫瘤反應。程序性死亡受體配體-1（PD-L1）的表達是MCL細胞抑制抗腫瘤T細胞反應并免疫逃避的另一個(gè)可能機制。

　　年齡≤65歲、體能狀態(tài)良好適合ASCT者的治療選擇

　　歐洲套細胞淋巴瘤研究網(wǎng)研究493例年齡小于65歲的初治MCL患者，比較R-CHOP交替R-DHAP與單純R-CHOP的療效，發(fā)現移植前免疫化療方案中加入大劑量阿糖胞苷顯著(zhù)延長(cháng)患者至治療失敗時(shí)間（TTF）（3.9年和9.1年）和無(wú)進(jìn)展生存（PFS）。

　　因此，對于這部分患者，建議選擇含中大劑量阿糖胞苷的方案誘導，緩解后進(jìn)行ASCT鞏固。強調在盡量減少近期和遠期毒副作用基礎上進(jìn)行誘導和鞏固治療，力求得到徹底和持久的緩解。

　　年齡＞65歲或年齡≤65歲但體能狀態(tài)不適合ASCT者的治療選擇

　　這部分患者，應選擇不良反應較小、耐受性較好的方案聯(lián)合化療，聯(lián)合利妥昔單抗可提高患者長(cháng)期生存率；R-CHOP，VR-CAP和B-R是較常用的方案，有臨床研究表明B-R方案優(yōu)于R-CHOP方案，且不良反應較小。由于苯達莫司汀尚未在國內上市，克拉屈濱聯(lián)合利妥昔單抗可以作為一個(gè)替代選擇。R-CHOP治療緩解后予以R維持治療（375mg/m2，每2~3個(gè)月1次維持2年或至疾病進(jìn)展）可進(jìn)一步改善總生存。

　　此外，對于老年患者，利妥昔單抗聯(lián)合來(lái)那度胺組成的R2方案也是一個(gè)較好的選擇。既往一項研究中，38例患者接受了R2方案治療，第一療程，利妥昔單抗每周一次，共4次，來(lái)那度胺20mg每天口服連續21天，如果可以耐受來(lái)那度胺劑量可以提高到每天25mg，每28天為一個(gè)療程。第二療程開(kāi)始利妥昔單抗為每月一次，共9次。結果總完全緩解（CR）率為58%，24個(gè)月隨訪(fǎng)PFS率為85%，總生存（OS）率為97%。主要副作用是血液學(xué)反應，大于等于3級的中性粒細胞減少占50%、血小板減少占13%、血色素減少占11%，但三級中性粒細胞減少伴發(fā)熱者僅占5%。該方案的療效應進(jìn)一步擴大病例予以證實(shí)。

　　2016年治療新進(jìn)展

　　溫和的誘導方案也可以獲得很好的長(cháng)期療效

　　S1106試驗提示，B-R和與R-HyperCVAD能獲得相同的療效及生存，但后者毒性較大，主要是3/4級血液學(xué)毒性。

　　年輕患者ASCT后使用利妥昔單抗維持能帶來(lái)長(cháng)期緩解

　　LyMa試驗指出ASCT后利妥昔單抗維持可延長(cháng)MCL患者的無(wú)事件生存（EFS）率（24個(gè)月:77.3%對91.7%，36個(gè)月:69.4%對85.8%，48個(gè)月:61.4%對78.9%）和OS率（24個(gè)月：93.3%對93.3%，36個(gè)月：85.4%對93.3%，48個(gè)月：81.4%對88.7%）。

　　Ibrutinib的獲批帶來(lái)了MCL治療的新希望

　　WangML等研究發(fā)現Ibrutinib單藥治療復發(fā)難治MCL取得高反應率[客觀(guān)緩解率（ORR）為68%，CR率為21%]。

　　MDACC單中心II期研究提出利妥昔單抗（第1療程，每周一次共4次，第3-8療程每療程第1天）聯(lián)合Ibrutinib（560mg/d直至疾病進(jìn)展及不可耐受的毒性）能獲得理想的PFS率（12個(gè)月和15個(gè)月分別為75%和69%）及OS率（12個(gè)月和15個(gè)月分別85.5%和83%）。

　　WangML等進(jìn)一步對年輕新診斷MCL患者，采用Ibrutinib聯(lián)合利妥昔單抗誘導后接受縮短療程的免疫化學(xué)鞏固治療進(jìn)行II期臨床研究，具體方案分兩個(gè)部分：①PART1：口服Ibrutinib560mg/d，利妥昔單抗375mg/m2，第1療程，每周1次，共4次，第3~12療程每療程的第一天使用，每2個(gè)療程評估病情，一旦CR即進(jìn)入PART2。②PART2：如果PART1獲得CR，即接受4個(gè)療程R-HyperCVAD/R-MA（比標準的8個(gè)療程R-HyperCVAD/R-MA減少了4個(gè)療程），不進(jìn)行干細胞移植及維持治療。

　　研究結果令人振奮，ORR達100%，CR率73%，并仍在繼續提高；該研究為減少一線(xiàn)化療療程并提高療效、降低毒性提供了可能。但4個(gè)療程的強化化療方案毒性仍然較強，需要進(jìn)一步改進(jìn)。長(cháng)期療效評價(jià)需要進(jìn)一步隨訪(fǎng)結果。

　　微小殘留病灶(MRD)可以作為預后與指導治療的可靠指標

　　既往一項納入183例MCL2，MCL3的研究，對完成ASCT的患者骨髓及血標本用PCR方法進(jìn)行MRD檢測（Bcl-1/IgH或IgH重排），采集時(shí)間包括入組時(shí)，移植前，移植后，隨訪(fǎng)期（每6個(gè)月直至進(jìn)展或5年隨訪(fǎng)結束），出現分子學(xué)復發(fā)而臨床緩解狀態(tài)進(jìn)行利妥昔單抗預先性治療（每周一次4劑利妥昔單抗375mg/m2）。

　　結果顯示，所有患者從移植到分子學(xué)進(jìn)展的中位時(shí)間為4.5年，30例患者出現分子復發(fā)，其中有87%的復發(fā)患者預先行利妥昔單抗治療能再次獲得分子學(xué)緩解，利妥昔單抗預先性治療患者從分子學(xué)復發(fā)到臨床復發(fā)的中位時(shí)間為55個(gè)月。

　　展望2017

　　如何優(yōu)化正在使用的治療方案，合理應用靶向治療或細胞免疫治療（單藥或聯(lián)合），以期獲得最佳反應甚至治愈，是將來(lái)MCL研究的重點(diǎn)。

　　另外，未來(lái)需要進(jìn)一步探索一線(xiàn)應用新藥是否能真正降低MCL耐藥發(fā)生率并減少傳統細胞毒性藥物的使用，延長(cháng)生存。

　　我們也期待在MIPI和Ki-67的預后評分系統（MIPI-c）基礎上，結合現代診斷模式，對MCL進(jìn)行精確的預后分層，從而準確識別低?；颊?，嘗試非化療的誘導及維持方案，以及篩查高?；颊?，一線(xiàn)使用諸如Ibrutinib類(lèi)新藥，保證療效同時(shí)避免高強度化療。

　　此外，探索MCL的克隆異質(zhì)性，識別新靶點(diǎn)及預測療效的生物標志物，探索耐藥機制，以及尋求最佳的監測手段，諸如MRD分析，生物標志物檢測也是未來(lái)研究的熱點(diǎn)。

　　點(diǎn)評

　　套細胞淋巴瘤發(fā)生最重要的分子事件是t(11;14)(q13;q32)轉位，導致細胞周期素D1（CyclinD1）持續過(guò)表達，引發(fā)套細胞淋巴瘤的發(fā)生，CyclinD1是診斷套細胞淋巴瘤最重要的標志性指標，約95%套細胞淋巴瘤患者高表達；然而，臨床約有5%CyclinD1表達為陰性的患者，其診斷除了常規的病理形態(tài)及CD19,CD20,CD22,CD43,CD79a,CD5,，FMC7表達陽(yáng)性，CD23,CD10,CD200,BCL6表達陰性之外，SOX11的表達對這些患者的診斷有幫助。

　　像其它類(lèi)型淋巴瘤一樣，套細胞淋巴瘤根據臨床指標也有預后指標即MIPI，MIPI基于年齡、PS狀況、LDH和外周血WBC四項臨床指標進(jìn)行評分，對患者預后進(jìn)行區分。近年來(lái)研究表明：Ki-67與套細胞淋巴瘤的預后相關(guān)，>30%和<30%預后有明顯差異，因而已有把Ki-67與MIPI結合進(jìn)行研究，形成新的套細胞淋巴瘤預后MIPIb和MIPIc。然而，對預后的探討并沒(méi)有停止，基于基因水平的預后指標的研究不斷有報道，其中P53表達與預后相關(guān)最為引人關(guān)注，基因水平的預后指標將是近期研究熱點(diǎn)。

　　套細胞淋巴瘤兼具惰性與高度侵襲性特征，這就要求治療前對患者進(jìn)行評估，哪些需要立即治療，哪些可等待觀(guān)察，以避免過(guò)度治療。

　　既往研究表明，對惰性患者推遲治療并不影響其生存，具有惰性的常見(jiàn)臨床特征：

　　1.白血病特征，無(wú)或局限性淋巴結腫大；

　　2.病理非母細胞形態(tài)；

　　3.正常LDH；

　　4.簡(jiǎn)單核型；

　　5.較低的Ki-67增殖指數；

　　6.SOX11陰性；

　　7.IGHV一致性≤97％。

　　而需要立即治療相關(guān)因素包括：

　　1.有大包塊，脾大，器官壓迫，腎臟浸潤或胸腹水的患者；

　　2.胃腸道累，同時(shí)有急性腸梗阻/穿孔或出血情況；

　　3.單純骨髓累及也不是需要治療的依據，但患者伴有嚴重貧血，血小板減少或中性粒細胞減少需要立即治療。

　　需要進(jìn)行治療的患者，治療前評估包括：年齡和是否合并其他疾病，便于選擇不同的治療策略和方案，總的原則：年齡輕且無(wú)合并其它疾病者，應采用以美羅華聯(lián)合強力化療方案，配合造血干細胞移植為主的策略；年齡大且合并其它疾病者，根據情況選擇美羅華聯(lián)合常規量化療方案，后續利妥昔單抗維持或新的靶向藥物的使用。值得注意的是套細胞淋巴瘤表達PD-L1，這為目前免疫治療提供了新的領(lǐng)域。