肝臟作為藥物代謝的重要器官，大多數藥物進(jìn)入體內后，都會(huì )經(jīng)肝臟代謝然后被機體吸收。因此肝臟是體內由藥源性導致?lián)p傷的主要靶器官之一，比較容易受到藥物的損害。而中草藥是由各種成分組成的，中藥的一些有效成分在發(fā)揮藥物功效的同時(shí)，這些成分或該配伍中的其他成分對肝臟會(huì )有一定的損害甚至產(chǎn)生毒性。本文主要從易導致潛在肝毒性的成分如萜類(lèi)、生物堿類(lèi)、蒽醌類(lèi)以及揮發(fā)油類(lèi)成分分別闡述其毒性機制，并例舉其中潛在肝毒性中藥以及一些中藥肝損傷的臨床分型。希望可以明確潛在肝毒性的確切成分和毒性機制，指導臨床安全用藥。

　　1.中藥肝損傷的臨床分型

　　1.1根據發(fā)病機制分型

　　中藥肝損傷（HILI）根據發(fā)病機制主要可以分為固有型肝損傷（intrinsicliverinjury）和特異質(zhì)型肝損傷（idiosyncraticliverinjury）。

　　固有型肝損傷固有型HILI的損傷程度一般與用藥劑量成正比，具有一定的可預測性。潛伏期比較短，個(gè)體之間的差異化較小。通常是指藥物或者其代謝產(chǎn)物直接損害肝臟，只有服用藥物達到一定的劑量時(shí)才可以造成損傷，并在導致肝損傷的同時(shí)也伴隨著(zhù)其他一些臟器的損傷，例如服用朱砂安神丸的大鼠在出現急性肝毒性的同時(shí)也伴隨著(zhù)急性腎毒性的發(fā)生。

　　特異質(zhì)型肝損傷特異質(zhì)型HILI一般與藥物劑量無(wú)關(guān)，而與個(gè)體特異質(zhì)相關(guān)。特異質(zhì)型是指只對少數特異質(zhì)機體產(chǎn)生肝毒性，而對正常非特異質(zhì)機體不產(chǎn)生明顯的影響。例如在文中提到的何首烏只有在聯(lián)合注射LPS時(shí)才顯示出較為明顯的肝毒性。特異型肝損傷的產(chǎn)生機制比較復雜，現階段認為的主要機制包括炎癥應激假說(shuō)、活體中間代謝產(chǎn)物假說(shuō)和線(xiàn)粒體失調假說(shuō)等。特異質(zhì)肝損傷不僅與人的體質(zhì)相關(guān)，而且還與藥物、環(huán)境都有密切的關(guān)系，而且中藥還具有不等同于西藥的多組分、多靶點(diǎn)的特點(diǎn)。因此研究起來(lái)較為復雜，因此在研究中藥的潛在肝毒性時(shí)應綜合考慮多種因素的作用，保障中藥用藥的安全。

　　1.2根據損傷靶細胞類(lèi)型分類(lèi)

　　根據中華中醫藥學(xué)會(huì )標準2016年4月1日實(shí)施的《中草藥相關(guān)肝損傷臨床診療指南》中，將HILI根據損傷靶細胞可分為肝細胞損傷型（livercelldamage）、膽汁淤積型（cholestasis）、混合型（mixed）和肝血管損傷型（hepaticvascularinjury）。

　　1.2.1肝細胞損傷型

　　肝細胞損傷型劃分的標準為：谷丙轉氨酶（ALT）≥3×ULN（正常值上限），而且R≥5，R=（ALT實(shí)測值/ALTULN）/（ALP實(shí)測值/ALPULN）。這種類(lèi)型肝損傷主要特征是體內谷丙轉氨酶的升高。轉氨酶主要分布于肝細胞內。肝細胞出現損傷或壞死時(shí)，肝細胞完整性被破壞，轉氨酶被釋放入血。由此引起血漿中相應含量上升，因此血漿中轉氨酶的升高反映了肝細胞膜破壞程度。這類(lèi)肝損傷在臨床上較為常見(jiàn)。

　　1.2.2膽汁淤積型

　　膽汁淤積型肝損傷的劃分標準為：堿性磷酸酶（ALP）≥2×ULN，而且R≤2。這種類(lèi)型的肝損傷的主要特征是血清內的ALP含量升高。主要原因是肝細胞分泌膽汁的功能受到藥物或者代謝產(chǎn)物的影響，膽汁的正常形成發(fā)生障礙?；蛘呙毮懝軆鹊哪懼鲃?dòng)減緩以及藥物引起免疫反應所導致的小葉間膽管損傷，則會(huì )造成藥物誘導的膽汁淤積型肝損傷。膽汁淤積型肝損傷的肝細胞受損會(huì )導致ALP過(guò)度進(jìn)入血液，如果膽汁排泄障礙，反流入血，引起血清中的堿性磷酸酶偏高。

　　1.2.3混合型

　　混合型肝損傷的劃分標準為：ALT≥3×ULN，ALP≥2×ULN，2＜R＜5?；旌闲偷母螕p傷介于上面2種類(lèi)型之間，即2種混合型的肝損傷。即混合型肝損傷機體內的ALT一般低于肝細胞損傷型而高于膽汁淤積型，同時(shí)ALP一般低于膽汁淤積型而高于肝細胞損傷型。

　　1.2.4肝血管損傷型

　　肝血管損傷型肝損傷主要損傷靶細胞為肝竇、肝靜脈和門(mén)靜脈的內皮細胞。其臨床分型主要有肝竇阻塞綜合征/肝小靜脈鼻塞病、紫癜性肝病等。其中下文介紹的吡咯烷生物堿的草藥會(huì )引起肝血管損傷型的肝損傷。

　　2.導致肝損傷的主要中藥成分

　　2.1含萜類(lèi)化合物潛在肝毒性的中藥

　　2.1.1含二萜類(lèi)化合物的中藥

　　雷公藤雷公藤，系衛矛科雷公藤屬植物。研究表明，雷公藤所含的生物堿、二萜類(lèi)、三萜類(lèi)及苷類(lèi)均有一定的毒性，但二萜類(lèi)成分毒性最大，其主要成分雷公藤甲素屬于一種二萜內酯。在雷公藤甲素作用于體外的試驗中可以發(fā)現雷公藤甲素可以明顯的降低人體肝臟細胞L02的活性，抑制人體肝細胞生長(cháng)，促進(jìn)肝細胞的凋亡。有關(guān)雷公藤誘導細胞肝毒性的說(shuō)法很多，暫時(shí)也沒(méi)有統一的結論。但現階段比較有說(shuō)服力的機制包括誘導線(xiàn)粒體損傷和鞘氨醇代謝調控機制。Yao等發(fā)現雷公藤是通過(guò)使線(xiàn)粒體凋亡的途徑誘導細胞死亡，具體機制是雷公藤甲素細胞促進(jìn)凋亡蛋白的釋放和降低抗蛋白水平而促進(jìn)細胞凋亡，細胞在凋亡過(guò)程中伴隨著(zhù)損壞線(xiàn)粒體膜導致迅速崩潰的電化學(xué)梯度進(jìn)一步誘導細胞損傷。還有研究顯示雷公藤可以直接導致線(xiàn)粒體腫脹并且損傷線(xiàn)粒體功能，例如使線(xiàn)粒體膜去極化并且使線(xiàn)粒體運轉孔開(kāi)放，導致線(xiàn)粒體氧化應激性增強。以上研究表明線(xiàn)粒體功能障礙可能是雷公藤甲素導致肝損傷的一個(gè)重要因素。

　　黃藥子黃藥子是薯蕷科植物黃獨的塊莖，具有清熱解毒、涼血降火等功效。但由于其具有一定的肝腎毒性從而限制了黃藥子的臨床應用。臨床上出現過(guò)每天服用黃藥子15g，連續6d出現高熱，并確診為藥物性肝炎。研究發(fā)現大鼠按350mg?kg－1的量灌胃黃藥子的醇提物出現ALP，ALT，AST和TB增高的狀況。有研究討論其機制可能與肝臟氧化應激損傷相關(guān)，并且發(fā)現其主要成分黃獨素B為黃藥子中的一類(lèi)二萜內酯類(lèi)成分。

　　2.1.2含三萜類(lèi)化合物的中藥

　　川楝子川楝子的毒性被認可了很長(cháng)時(shí)間，是一種傳統的毒性中藥。其主要活性成分川楝子素具有一定的毒性，川楝子素是一類(lèi)呋喃三萜。唐大軒等在研究川楝子毒性時(shí)發(fā)現川楝子對大鼠的肝臟、腎臟和大腦均有一定的危害，對肝臟的損傷表現在A(yíng)ST，ALT含量的升高?，F又有實(shí)驗探究了川楝子中引起肝毒性的具體成分，其對川楝子進(jìn)行了組分研究。

　　柴胡柴胡是傘形科植物柴胡或狹葉柴胡的干燥根。柴胡中成分較為復雜，其中包括皂苷、黃酮、揮發(fā)油、有機酸、多糖類(lèi)等。柴胡藥理作用廣泛，具有解熱鎮痛、抗炎、抗氧化之功效。然而，隨著(zhù)柴胡的廣泛使用，臨床上關(guān)于柴胡的副作用報道越來(lái)越多，并且發(fā)現柴胡的主要毒性成分為皂苷，毒性作用靶器官為肝臟，因此把柴胡歸結為一種具有潛在肝毒性的中藥。

　　2.2含生物堿類(lèi)潛在肝毒性的中藥

　　2.2.1含吡咯里西啶生物堿類(lèi)中藥

　　紫菀紫菀又名青菀、紫倩，系菊科紫菀AstertataricusL.f.的干燥根及根莖，具有止咳祛痰、潤肺下氣之功效，臨床上主要用于風(fēng)寒咳嗽、氣喘等。研究表明紫菀含有多種具有肝毒性的生物堿，主要為吡咯里西啶，其主要成分為clivorine（山岡橐吾堿），且clivorine是紫菀水提物中的主要成分。程敏等研究發(fā)現單次灌胃紫菀水提物大鼠體內的GSH水平顯著(zhù)下降，按10g?kg－1的灌胃量多次灌胃紫菀水提物大鼠體內的ALT和AST升高。此外有臨床研究曾報道1例出生3個(gè)月的嬰兒每天誤飲含有Adenostylesalliariae的紫菀長(cháng)達15個(gè)月后發(fā)生了較為嚴重的腹水和門(mén)靜脈高壓。

　　菊三七菊三七系Gynurasegetum（Lour.）Merr是菊科土三七屬植物，臨床上用來(lái)治療骨關(guān)節疾病，止痛，散瘀等。文獻報道利用超高效液相-質(zhì)譜的方法從誤服含吡咯里西啶的菊三七的病人血液中檢測到吡咯里西啶的代謝產(chǎn)物。而吡咯里西啶類(lèi)化合物進(jìn)入體內不會(huì )直接產(chǎn)生毒性，其毒性物質(zhì)是其代謝后的產(chǎn)物。并且臨床上發(fā)現了數例由菊三七導致肝小靜脈閉塞的案例。查閱國內文獻發(fā)現導致肝小靜脈閉塞主要集中在服用含有吡咯烷類(lèi)生物堿的中草藥。

　　2.3含蒽醌類(lèi)肝毒性的中藥

　　2.3.1何首烏

　　何首烏，系蓼科植物何首烏的干燥塊根。何首烏在臨床上有廣泛的應用，其主要成分包括蒽醌類(lèi)、磷脂類(lèi)、二苯乙烯苷類(lèi)。何首烏的肝毒性在臨床上發(fā)生較為普遍，解放軍第三〇二醫院統計了從2009年1月到2014年1月曾服用何首烏而導致的藥物性肝損傷（DILI），共計158名患者。其中有66例為僅使用何首烏及其制劑而導致的DILI，占到該醫院那段時(shí)間內由中藥所導致肝損傷的10%以上。并且根據臨床分型其中61例為肝細胞損傷型，4例為混合型，僅1例為膽汁淤積型?，F階段認為何首烏導致肝毒性的物質(zhì)是其中的蒽醌類(lèi)成分。何首烏在臨床上的肝毒性雖然比較常見(jiàn)，但其影響因素較多。不僅包括配伍，炮制和服藥方式等，而且何首烏的肝毒性還具有一定的特質(zhì)性。

　　2.3.2大黃

　　大黃與何首烏一樣屬于蓼科植物，具有清濕熱、瀉火、祛瘀解毒功效。但有部分研究表明大黃中的蒽醌類(lèi)和鞣質(zhì)類(lèi)具有一定的肝毒性。大黃對小鼠的肝毒性體現在血清中轉氨酶的變化，研究發(fā)現小鼠體內的丙氨酸轉氨酶（ALT）和谷氨?；D移酶（γ-GT）隨著(zhù)大黃給藥濃度的增加有升高的趨勢。有研究使用不同年齡的大鼠服用大黃進(jìn)行觀(guān)察，結果發(fā)現幼年大鼠服用不同濃度的大黃總提物一段時(shí)間后均無(wú)死亡病例，而老年大鼠服用較高3個(gè)劑量組的動(dòng)物出現死亡的情況，大黃導致的肝損傷僅能在老年大鼠身上觀(guān)察到，而且伴隨著(zhù)白介素的升高，可以推測出大黃誘導肝毒性的機制可能是白介素誘導炎癥反應而發(fā)生的。

　　2.4含揮發(fā)油類(lèi)潛在肝毒性的中藥

　　2.4.1艾葉揮發(fā)油類(lèi)

　　艾葉為菊科植物艾的干燥葉，具有祛寒止痛的功效。近年來(lái)，隨著(zhù)艾葉在臨床的使用日益廣泛，其不良反應報道日益增多。在《中國藥典》2015年版記載中，艾葉“有小毒”。同時(shí)對于艾葉的毒性研究也受到重視。有研究發(fā)現，服用艾葉揮發(fā)油劑量為（0.13～0.25）mL?kg－1的小鼠第1天ALT和AST即明顯升高，給藥后第3天肝毒性明顯，在給藥7d后，血清中ALT，AST，AKP和TBI升高，ALB降低并且伴有肝體比值增高，該試驗對比艾葉水提物和醇提物的急性毒性，發(fā)現艾葉中揮發(fā)油成分對大鼠的肝臟影響最大。

　　2.4.2薄荷揮發(fā)油

　　薄荷是唇形科植物薄荷MenthahaplocalyxBriq.地上干燥的部分，在我國是一種較為普遍的中藥，其應用比較廣泛，具有疏散風(fēng)熱、清利頭目、利咽、透疹、疏肝行氣等功效。薄荷的成分包括揮發(fā)油、黃酮、氨基酸類(lèi)等，其中揮發(fā)油是其主要成分。薄荷揮發(fā)油在發(fā)揮藥效的同時(shí)，其毒性也被人們所認識。有人曾用薄荷揮發(fā)油和薄荷水提成分對小鼠單次給藥。其中薄荷揮發(fā)油劑量在0.2～0.5mL?kg－1，水提組分劑量在3.0～64.0g?kg－1的情況下，小鼠血清中ALT，AST升高，并且隨著(zhù)劑量的增大而逐漸升高。薄荷揮發(fā)油部分的肝毒性可見(jiàn)一斑。其同時(shí)肝組織明顯腫大，肝指數增大。單次給藥就呈現出一定的急性肝毒性。為了探究薄荷引起肝毒性的機制，不同課題組都展開(kāi)了一系列的研究。有學(xué)者發(fā)現薄荷油在使小鼠血清轉氨酶升高的同時(shí)。小鼠肝組織內的SOD含量降低而MDA含量升高，這2項指標都是反映肝臟內氧化程度。因此可見(jiàn)薄荷油損傷肝細胞機制與過(guò)氧化性有一定關(guān)系，推斷發(fā)生炎癥反應也是薄荷油致肝毒性的機制之一。因此薄荷油導致機體潛在肝毒性的機制比較復雜，暫時(shí)還沒(méi)有一個(gè)絕對的明確機制。

　　3.展望

　　中藥產(chǎn)生毒副作用的因素眾多，其中重要的原因是由于中藥的成分比較復雜。中藥在發(fā)揮藥效的時(shí)候是通過(guò)多靶點(diǎn)、多層次、多途徑地整體和系統的調控生物網(wǎng)絡(luò )病理改變，因此中藥帶來(lái)的副作用的機制也極其復雜。中草藥的使用應以中醫理論為指導，根據辨證論治選擇組方。合理配伍也可以達到安全使用中藥的目的。反之，則會(huì )加重肝損傷的風(fēng)險。中藥是我國醫藥中的瑰寶，在歷史的長(cháng)河中依然流傳至今就說(shuō)明它們在治療疾病中發(fā)揮了重要的作用。所以徹底地、詳盡地、多方位地闡述中藥的毒副作用對中藥的進(jìn)一步發(fā)展具有很好的促進(jìn)作用，并且通過(guò)“臨床-實(shí)驗室-臨床”的研究路徑有也有助于中藥健康地長(cháng)期發(fā)展。