近年來(lái)，隨著(zhù)醫藥行業(yè)的快速發(fā)展，血液系統惡性腫瘤的治療也發(fā)生了巨大改觀(guān)。2016年，美國食品和藥品監督管理局（FDA）新批準了2種新型血液學(xué)藥物：2種新藥包括第一代B細胞淋巴瘤2抑制劑venetoclax和第一個(gè)被批準治療惡性血液腫瘤的免疫檢查點(diǎn)抑制劑nivolumab；另外，FDA也批準了去纖苷鈉（Defibrotide）治療經(jīng)血液或骨髓造血干細胞移植（HSCT）后肝小靜脈閉塞（VOD）并伴有腎或肺異常的成人和兒童患者。

　　Venetoclax治療伴del（17p）CLL

　　Venetoclax是首個(gè)被批準的口服小分子BCL-2抑制劑，可治療伴del（17p）以及之前已接受至少一種療法的慢性淋巴細胞白血?。–LL）患者。伴del（17p）的CLL患者預后最差，中位生存期僅2—3年。

　　BCL-2在細胞凋亡（程序性細胞死亡）中發(fā)揮重要作用，可阻止一些細胞（包括淋巴細胞）的凋亡，并且在某些類(lèi)型癌癥中過(guò)度表達，與耐藥性的形成相關(guān)。但BCL-2蛋白家族成員靶向蛋白質(zhì)相互作用大大增加了臨床應用的挑戰性。首個(gè)BCL-2抑制劑Navitoclax在治療CLL上具有顯著(zhù)療效，但因限制性血小板減少癥被叫停。Venetoclax是一種navitoclax結構修飾的結合分子（對BCL-2具有特異性，同時(shí)保留循環(huán)血小板的BCL-XL），Venetoclax與BCL-2蛋白的直接結合使其具有良好的藥物毒性。

　　Venetoclax突破性療法的審批主要基于一項開(kāi)放性、單臂2期研究結果。該研究納入107例del（17p）復發(fā)/難治性CLL患者，并給予每周劑量遞增的venetoclax治療，同時(shí)進(jìn)行腫瘤溶解綜合征預防。中位隨訪(fǎng)12.1個(gè)月后，客觀(guān)反映率（ORR）為79.4%，首次反應的中位時(shí)間為0.8個(gè)月，中位反應持續時(shí)間未達，10%的患者達到了伴血血液不完全恢復或結節部分緩解（PR）的完全緩解（CR）。

　　最常見(jiàn)的3-4級不良反應包括中性粒細胞減少癥、感染、貧血和血小板減少癥。21%的患者因毒性反應需減小劑量，8%的患者中止治療。另外，腎功能減弱的患者（肌酐清除率＜80mL/min）是具有TLS風(fēng)險，可能需要更密集的預防和監測。

　　伴del（17p）的CLL患者預后極差，因此venetoclax的出現代表了這類(lèi)疾病治療的巨大進(jìn)展。目前，venetoclax是伴或不伴del（17p）/TP53突變的復發(fā)/難治性CLL的推薦治療方案之一，但很難與標準方案如依魯替尼單藥方案以及與idelalisib+利妥昔單抗的聯(lián)合方案的療效進(jìn)行直接比較。

　　2期RESONATE-17研究數據顯示，依魯替尼單藥方案使伴del（17p）的CLL患者ORR為81%，這與venetoclax的療效數據相近。某些患者因素如之前接受的治療方案的數量及類(lèi)型、分子學(xué)特征，都有可能影響治療方案的選擇，未來(lái)研究需進(jìn)一步明確venetoclax治療伴del（17p）的CLL患者時(shí)的最佳聯(lián)合方案以及與其他藥物聯(lián)合應用時(shí)的用藥順序。

　　Nivolumab治療復發(fā)/難治性cHL

　　Nivolumab，首個(gè)獲血液腫瘤治療批準的免疫檢查點(diǎn)抑制劑。程序性死亡分子1（PD-1）/PD-1的配體（PD—L）屬于抑制性共刺激分子，能對免疫反應的產(chǎn)生起負調節作用。腫瘤細胞可以利用PD-1免疫檢查點(diǎn)通路避免免疫監視。在實(shí)體腫瘤中，阻斷PD-1可產(chǎn)生顯著(zhù)的抗腫瘤活性。Nivolumab是一種抗PD-1單克隆抗體，是首個(gè)在歐盟批準治療惡性血液腫瘤的PD-1抑制劑，可治療rentuximabvedotin或自體干細胞移植（ASCT）后的復發(fā)/難治性cHL成人患者。2016年5月，FDA也已授予該藥治療cHL的突破性藥物資格。

　　這兩項審批主要基于2期CheckMate-205試驗和1期CheckMate-039試驗的總體反應率。研究人員分析了95例ASCT后或brentuximabvedotin治療后復發(fā)或難治的cHL患者的療效數據?？陀^(guān)響應率為66%，6%的患者達到完全緩解，60%的患者達到部分緩解。12個(gè)月時(shí)，無(wú)進(jìn)展生存率為57%。中位響應時(shí)間為13.1個(gè)月。23%的患者病情穩定。

　　藥物安全性分析顯示，21%的患者發(fā)生了嚴重的不良反應，其中最常見(jiàn)的有輸液相關(guān)反應、肺炎、胸腔積液、發(fā)熱、皮疹等。23%的患者因不良反應而推遲治療，4.2%的患者因不良反應中斷治療。6名患者經(jīng)nivolumab治療后死于移植相關(guān)并發(fā)癥。因此，應用nivolumab時(shí)需謹慎注意并預防：免疫相關(guān)反應如肺炎、腸炎、肝炎、腎炎、腎功能障礙、內分泌疾病、皮疹等；輸液反應；免疫治療后異基因HSCT相關(guān)并發(fā)癥。

　　去纖苷鈉治療移植后肝靜脈閉塞病

　　去纖苷鈉（Defibrotide）是一種多脫氧核糖核普酸鹽，具有一定的纖維蛋白溶解和抗血栓活性，能促使前列腺環(huán)素樣物產(chǎn)生，并從血管組織內釋放到循環(huán)中。該藥用于治療經(jīng)血液或骨髓造血干細胞移植（HSCT）后肝小靜脈閉塞（VOD）并伴有腎或肺異常的成人和兒童患者。肝小靜脈閉塞由于肝臟的一些血管堵塞，引起水腫和肝內的血流量減少，這種狀況會(huì )導致最嚴重的肝損傷。該藥是首個(gè)獲FDA批準用于治療重度肝小靜脈閉塞這種罕見(jiàn)致命性肝病的藥物。

　　該項審批基于一項75例患者的2期試驗、102例患者的3期試驗和額外351例患者的擴大型試驗。試驗中所有患者均在HSCT后被診斷為肝VOD且伴有腎臟或肺功能紊亂。在2期試驗中，移植后存活100天的患者占44%，而3期試驗中占38%，而擴大型試驗中占45%，而FDA在一篇報道中注意到預計未經(jīng)去纖苷治療的嚴重肝VOD患者的100天生存率為21%-31%。

　　該藥安全性的數據基于176例患者。最常見(jiàn)的不良反應包括低血壓、腹瀉、嘔吐、惡心和鼻出血。最常見(jiàn)的嚴重不良反應包括低血壓和肺泡出血。去纖苷鈉的獲批極大地滿(mǎn)足了移植患者繼發(fā)該類(lèi)罕見(jiàn)致命性并發(fā)癥的治療需求。

　　去纖苷鈉是目前唯一一個(gè)被FDA批準治療經(jīng)血液或骨髓造血干細胞移植（HSCT）后發(fā)生肝小靜脈閉塞（VOD）并伴有腎或肺異常的成人和兒童患者。雖然源于隨機對照試驗的安全性數據尚不充分，但可獲得的療效數據證實(shí)了去纖苷鈉可顯著(zhù)改善100天后的生存率。

　　小結

　　2016年，除了批準上述三種新藥治療適應癥之外，FDA還擴大了兩個(gè)抗CD20單克隆抗體obinutuzumab和ofatumumab以及一個(gè)抗CD38單克隆抗體daratumumab的治療適應癥。