為進(jìn)一步提高我國再生障礙性貧血（AA）的診治水平，中華醫學(xué)會(huì )血液學(xué)分會(huì )紅細胞疾?。ㄘ氀W(xué)組在《再生障礙性貧血診斷治療專(zhuān)家共識》（2010版）的基礎上，參考國外診治指南及近年相關(guān)文獻，廣泛征求專(zhuān)家建議和意見(jiàn)，重新制訂新版中國專(zhuān)家共識，形成《再生障礙性貧血診斷與治療中國專(zhuān)家共識（2017年版）》。

　　以下主要為該專(zhuān)家共識中再生障礙性貧血治療建議內容。

　　再生障礙性貧血的治療建議

　　一、支持療法

　　1．成分血輸注：紅細胞輸注指征一般為HGB<60g/L。老年（≥60歲）、代償反應能力低（如伴有心、肺疾患）、需氧量增加（如感染、發(fā)熱、疼痛等）、氧氣供應缺乏加重（如失血、肺炎等）時(shí)紅細胞輸注指征可放寬為HGB≤80g/L），盡量輸注紅細胞懸液。擬行異基因造血干細胞移植者應輸注輻照或過(guò)濾后的紅細胞和血小板懸液。存在血小板消耗危險因素者[感染、出血、使用抗生素或抗胸腺/淋巴細胞球蛋白（ATG/ALG）等]或重型AA預防性血小板輸注指征為PLT<20×109/L，病情穩定者為PLT<10×109/L。發(fā)生嚴重出血者則不受上述標準限制，應積極輸注單采濃縮血小板懸液。因產(chǎn)生抗血小板抗體而導致無(wú)效輸注者應輸注HLA配型相合的血小板。粒細胞缺乏伴不能控制的細菌和真菌感染，廣譜抗生素及抗真菌藥物治療無(wú)效可以考慮粒細胞輸注治療。粒細胞壽命僅6~8h，建議連續輸注3d以上。治療過(guò)程中預防及密切注意粒細胞輸注相關(guān)不良反應，如輸血相關(guān)性急性肺損傷、同種異體免疫反應及發(fā)熱反應。

　　2．其他保護措施：重型AA患者應予保護性隔離，有條件者應入住層流病房；避免出血，防止外傷及劇烈活動(dòng)；必要的心理護理。需注意飲食衛生，可預防性應用抗真菌藥物。欲進(jìn)行移植及ATG/ALG治療者建議給予預防性應用抗細菌、抗病毒及抗真菌治療。造血干細胞移植后需預防卡氏肺孢子菌感染，如用復方磺胺甲惡唑（SMZco），但ATG/ALG治療者不必常規應用。

　　3．感染的治療：AA患者發(fā)熱應按"中性粒細胞減少伴發(fā)熱"的治療原則來(lái)處理。

　　4．祛鐵治療：長(cháng)期反復輸血超過(guò)20U和（或）血清鐵蛋白水平增高達鐵過(guò)載標準的患者，可酌情予祛鐵治療。

　　5．疫苗接種：已有一些報道提示接種疫苗可導致BMF或AA復發(fā)，除非絕對需要否則不主張接種疫苗。

　　二、AA本病治療

　　AA一旦確診，應明確疾病嚴重程度，盡早治療。重型AA的標準療法是對年齡>35歲或年齡雖≤35歲但無(wú)HLA相合同胞供者的患者首選ATG/ALG和環(huán)孢素A（cyclosporinA，CsA）的免疫抑制治療（IST）；對年齡≤35歲且有HLA相合同胞供者的重型AA患者，如無(wú)活動(dòng)性感染和出血，首選HLA相合同胞供者造血干細胞移植。HLA相合無(wú)關(guān)供者造血干細胞移植僅用于A(yíng)TG/ALG和CsA治療無(wú)效的年輕重型AA患者。造血干細胞移植前必須控制出血和感染。輸血依賴(lài)的非重型AA可采用CsA聯(lián)合促造血（雄激素、造血生長(cháng)因子）治療，如治療6個(gè)月無(wú)效則按重型AA治療。非輸血依賴(lài)的非重型AA，可應用CsA和（或）促造血治療。

　　1．IST：

　?。?）ATG/ALG聯(lián)合CsA的IST適用范圍：無(wú)HLA相合同胞供者的重型或極重型AA患者；輸血依賴(lài)的非重型AA患者；CsA治療6個(gè)月無(wú)效患者。

　?。?）ATG/ALG：兔源ATG/ALG（法國、德國產(chǎn)）劑量為3~4mg·kg-1·d-1，豬源ALG（中國產(chǎn)）劑量為20~30mg·kg-1·d-1。ATG/ALG需連用5d，每日靜脈輸注12~18h。輸注之前均應按照相應藥品制劑說(shuō)明進(jìn)行皮試和（或）靜脈試驗，試驗陰性方可接受ATG/ALG治療。每日用ATG/ALG時(shí)同步應用腎上腺糖皮質(zhì)激素防止過(guò)敏反應。急性期不良反應包括超敏反應、發(fā)熱、僵直、皮疹、高血壓或低血壓及液體潴留?；颊叽才詰獋錃夤芮虚_(kāi)包、腎上腺素。用藥期間維持PLT>10×109/L，因ATG/ALG具有抗血小板活性的作用，血小板懸液輸注需要量可能會(huì )增加。血清病反應（關(guān)節痛、肌痛、皮疹、輕度蛋白尿和血小板減少）一般出現在A(yíng)TG/ALG治療后1周左右，因此糖皮質(zhì)激素應足量用至15d，隨后減量，一般2周后減完（總療程4周），出現血清病反應者則靜脈應用腎上腺糖皮質(zhì)激素沖擊治療。第1次ATG/ALG治療無(wú)效或復發(fā)患者2次治療可選擇HLA相合無(wú)關(guān)供者造血干細胞移植或第2次ATG/ALG治療。選擇第2次IST，與前次治療應間隔3~6個(gè)月，第2個(gè)療程的ATG/ALG，宜盡可能采用動(dòng)物種屬來(lái)源于前次不同的ATG/ALG劑型，以減少發(fā)生過(guò)敏反應和嚴重血清病風(fēng)險。

　?。?）CsA：CsA聯(lián)合ATG/ALG用于重型AA時(shí)，CsA口服劑量為3~5mg·kg-1·d-1，可以與ATG/ALG同時(shí)應用，或在停用糖皮質(zhì)激素后，即ATG/ALG開(kāi)始后4周始用。CsA可用于非重型AA的治療。CsA治療AA的確切有效血藥濃度并不明確，有效血藥濃度窗較大，一般目標血藥濃度（谷濃度）為成人100~200μg/L、兒童100~150μg/L。臨床可根據藥物濃度及療效調整CsA的應用劑量。CsA的主要不良反應是消化道反應、齒齦增生、色素沉著(zhù)、肌肉震顫、肝腎功能損害，極少數出現頭痛和血壓變化，多數患者癥狀輕微或經(jīng)對癥處理減輕，必要時(shí)減量甚至停藥。CsA減量過(guò)快會(huì )增加復發(fā)風(fēng)險，一般建議逐漸緩慢減量，療效達平臺期后持續服藥至少12個(gè)月。服用CsA期間應定期監測血壓、肝腎功能。

　?。?）IST在老年患者中的應用：ATG治療AA無(wú)年齡限制，但老年AA患者治療前要評估合并癥。ATG/ALG治療老年AA患者時(shí)，出血、感染和心血管事件發(fā)生風(fēng)險高于年輕患者，因此需要注意老年患者的心功能、肝功能、血脂、糖耐量等方面問(wèn)題。鑒于腎毒性和高血壓的風(fēng)險，建議老年AA患者的CsA治療血藥谷濃度在100~150μg/L。

　?。?）促造血治療：雄激素可以刺激骨髓紅系造血，減輕女性患者月經(jīng)期出血過(guò)多，是AA治療的基礎促造血用藥。其與CsA配伍，治療非重型AA有一定療效。一般應用司坦唑醇、十一酸睪酮或達那唑，應定期復查肝功能。據報道GM-CSF、G-CSF配合免疫抑制劑使用可發(fā)揮促造血作用。也有人主張加用紅細胞生成素（EPO）。艾曲波帕（Eltrombopag）是血小板受體激動(dòng)劑，美國FDA已批準用于難治性重型AA的治療。據報道重組人血小板生成素（TPO）及白細胞介素11（IL-11）也可與IST聯(lián)合有效治療AA。

　?。?）隨訪(fǎng)：接受ATG/ALG和CsA治療的患者應密切隨訪(fǎng)，定期檢查以便及時(shí)評價(jià)療效和不良反應（包括演變?yōu)榭寺⌒约膊∪鏟NH、MDS和急性髓系白血病等）。建議隨訪(fǎng)觀(guān)察點(diǎn)為ATG/ALG用藥后3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、1年、1.5年、2年、2.5年、3年、3.5年、4年、5年、10年。

　?。?）IST療效影響因素。

　　2．HLA相合同胞供者造血干細胞移植：

　?。?）適用條件：年齡≤35歲、有HLA相合同胞供者的重型或極重型AA患者；年齡超過(guò)35歲的重型AA患者，在A(yíng)TG/ALG聯(lián)合CsA治療失敗后，也可采用HLA相合同胞供者造血干細胞移植。

　?。?）干細胞數量：回輸單個(gè)核細胞建議至少3×108/kg體重，CD34+細胞至少3×106/kg體重。采用含骨髓移植物。

　?。?）移植預處理和移植后IST：年齡<30歲患者，標準預處理方案是大劑量環(huán)磷酰胺50mg·kg-1·d-1×4d（-5~-2d）和兔源ATG。移植后CsA等基礎免疫抑制劑應用建議1年后緩慢減停。

　　3．HLA相合的無(wú)關(guān)供者造血干細胞移植：

　?。?）適用條件：需同時(shí)滿(mǎn)足以下條件：①有HLA完全相合（在DNA水平Ⅰ類(lèi)抗原和Ⅱ類(lèi)抗原）供者；②年齡<50歲（50~60歲間，須一般狀況良好）；③重型或極重型AA患者；④無(wú)HLA相合的同胞供者；⑤至少1次ATG/ALG和CsA治療失??；⑥造血干細胞移植時(shí)無(wú)活動(dòng)性感染和出血。

　?。?）預處理方案：年輕患者推薦使用環(huán)磷酰胺300mg·m-2·d-1×4d；氟達拉濱30mg·m-2·d-1×4d；兔源ATG；CsA1mg·kg-1·d-1（-6~-2d），2mg·kg-1·d-1（-1~+20d），其后改為8mg·kg-1·d-1口服；采用含骨髓移植物。移植后CsA等基礎免疫抑制劑應用建議1年后緩慢減停。目前造血干細胞移植治療重型AA建議在兒童及年輕患者中避免含照射的預處理方案，即使是低劑量照射也應避免，代之以氟達拉濱。老年患者給予低劑量照射可能對降低排斥反應有益。亦有研究顯示單倍體造血干細胞移植應用于SAA治療有效。

　　4．其他免疫抑制劑：

　?。?）大劑量環(huán)磷酰胺：由于大劑量環(huán)磷酰胺（45mg·kg-1·d-1×4d）的高致死率和嚴重毒性，不推薦其用于不進(jìn)行造血干細胞移植的初診患者或ATG/ALG聯(lián)合CsA治療失敗的AA患者。

　?。?）霉酚酸酯（MMF）：對于該藥的研究主要集中于治療難治性AA，但多個(gè)中心研究表明MMF對難治性AA無(wú)效。

　?。?）普樂(lè )可復（FK506）：與CsA抑制T細胞活化的信號通路相同但作用更強、腎毒性更小，且無(wú)齒齦增生，因此被用來(lái)替換CsA用于A(yíng)A的治療，初步效果令人鼓舞，值得臨床探索。

　?。?）雷帕霉素：在抑制T細胞免疫方面與CsA有協(xié)同作用，但最新研究顯示，在A(yíng)TG/ALG聯(lián)合CsA基礎上加用雷帕霉素不能提高患者的治療反應率。雷帕霉素聯(lián)合CsA治療難治、復發(fā)AA的臨床研究正在進(jìn)行。

　?。?）抗CD52單抗：已有部分學(xué)者應用CD52單抗治療復發(fā)SAA，但仍缺乏大樣本的臨床研究來(lái)肯定該藥物療效，故目前僅推薦考慮作為二線(xiàn)方案，應用于治療復發(fā)SAA。

　　三、出現異?？寺A患者的處理

　　少部分AA患者在診斷時(shí)存在細胞遺傳學(xué)克隆異常，常見(jiàn)有+8、+6、13號染色體異常。一般異?？寺H占總分裂象的很小部分，可能為一過(guò)性，可以自行消失。一些研究顯示有無(wú)上述遺傳學(xué)異常的AA患者對IST的反應類(lèi)似。有異常核型的AA患者應該每隔3~6個(gè)月行1次骨髓細胞遺傳學(xué)分析，異常分裂象增多提示疾病轉化。

　　四、伴有明顯PNH克隆的AA患者的處理

　　在A(yíng)A患者中可檢測到少量PNH克隆，患者骨髓細胞減少但并不出現溶血。通常僅單核細胞和中性粒細胞單獨受累，并且僅占很小部分。推薦對這些患者的處理同無(wú)PNH克隆的AA患者。伴有明顯PNH克?。?gt;50%）及伴溶血臨床及生化指標的AA患者慎用ATG/ALG治療。AA-PNH或PNH-AA綜合征患者的治療以PNH為主，兼顧AA。推薦對于PNH克隆進(jìn)行長(cháng)期監測。

　　五、妊娠AA患者的處理

　　AA可發(fā)生于妊娠過(guò)程中，有些患者需要支持治療。AA患者妊娠后，疾病可能進(jìn)展。對于妊娠AA患者主要是給予支持治療，輸注血小板維持患者PLT≥20×109/L。不推薦妊娠期使用ATG/ALG，可予CsA治療。妊娠期間應該嚴密監測患者孕情、血常規和重要臟器功能。

　　六、肝炎相關(guān)性AA的處理

　　肝炎相關(guān)性AA大都在肝炎發(fā)生后的2~3個(gè)月內發(fā)病。如果發(fā)病前有黃疸史（通常為發(fā)病前的2~3個(gè)月）則提示可能為肝炎相關(guān)性AA。肝功能檢查有利于發(fā)現肝炎相關(guān)性AA。肝炎相關(guān)性AA的肝炎病原學(xué)檢查可為陰性。應該檢測甲肝抗體、乙肝表面抗原、丙肝抗體及EBV。合并肝炎的AA病情一般較重，對治療反應差，預后不良。

　　七、老年AA的治療

　　IST仍為首選，部分有同基因供者的患者可以考慮造血干細胞移植。盡管對于非重型AA患者，ATG聯(lián)合CsA比單用CsA療效更好，但是，對于老年患者ATG治療的相關(guān)毒副作用更大、風(fēng)險更高，因此是否應用仍需謹慎。其他治療包括單藥CsA、雄激素及阿侖單抗。不耐受或拒絕IST的患者可給予中醫中藥等支持對癥治療。

　　AA的療效標準

　　1．基本治愈：貧血和出血癥狀消失，HGB男性達120g/L、女性達110g/L，ANC>1.5×109/L，PLT>100×109/L，隨訪(fǎng)1年以上未復發(fā)。

　　2．緩解：貧血和出血癥狀消失，HGB男性達120g/L、女性達100g/L，WBC達3.5×109/L左右，PLT也有一定程度增加，隨訪(fǎng)3個(gè)月病情穩定或繼續進(jìn)步。

　　3．明顯進(jìn)步：貧血和出血癥狀明顯好轉，不輸血，HGB較治療前1個(gè)月內常見(jiàn)值增長(cháng)30g/L以上，并能維持3個(gè)月。

　　判定以上三項療效標準者，均應3個(gè)月內不輸血。

　　4．無(wú)效：經(jīng)充分治療后，癥狀、血常規未達明顯進(jìn)步。