來(lái)自德克薩斯大學(xué)MDAnderson癌癥中心的研究人員確定了阻止胰腺癌細胞惡化轉變的門(mén)衛蛋白，同時(shí)也找到當這些門(mén)衛蛋白耗盡時(shí)阻止這些細胞惡化的治療方法。相關(guān)文章2月8日在Nature上在線(xiàn)發(fā)表。他們利用來(lái)自患者的腫瘤異種移植和小鼠模型開(kāi)展了一系列臨床前實(shí)驗，該發(fā)現有助為攜帶迅速惡化、對治療有抗性的胰腺癌細胞亞群的病人開(kāi)發(fā)出潛在治療方法。

　　論文通信作者之一GiannicolaGenovese博士說(shuō)，“胰腺癌細胞具有顯著(zhù)的可塑性，這種細胞變化讓它非常難以治療的。”Genovese及其同事發(fā)現在原癌驅動(dòng)基因KRAS消失后，剔除SMARCB1基因會(huì )導致一小部分胰腺癌細胞發(fā)生變化而進(jìn)入一種間充質(zhì)狀態(tài)，即一種可移動(dòng)的浸潤性細胞狀態(tài)。他們也發(fā)現間充質(zhì)細胞的脆弱性：這些細胞極度地依賴(lài)于蛋白加速產(chǎn)生，以滿(mǎn)足增加的代謝需求。Genovese說(shuō)，“抑制蛋白質(zhì)穩態(tài)結合標準的化療能高度有效地殺死這些最為侵襲性的胰腺癌細胞亞群。”蛋白質(zhì)穩態(tài)指的是蛋白質(zhì)合成、折疊、修飾與降解等過(guò)程達到的一種平衡狀態(tài)。

　　鑒定出侵襲性胰腺癌細胞亞群

　　這導致Genovese團隊研究一種被稱(chēng)作AUY922的藥物。AUY922是一種熱休克蛋白90的抑制劑，阻斷蛋白質(zhì)穩態(tài)。無(wú)論是作為單個(gè)試劑使用，還是與化療藥物吉西他濱（gemcitabine）組合使用，AUY922都會(huì )增加呈現人胰腺癌關(guān)鍵特征腫瘤的小鼠的反應率和延長(cháng)它們的存活期。

　　論文共同通信作者、安德森癌癥中心應用癌癥科學(xué)研究所主任GiulioDraetta博士說(shuō)：“我們正在分析胰腺瘤內的細胞群體，試圖理解每個(gè)細胞群體的功能性弱點(diǎn)，然后計劃開(kāi)發(fā)出更加合理的組合療法。”

　　Draetta注意到鑒定出侵襲性細胞亞群和確定它們對蛋白質(zhì)穩態(tài)抑制劑的敏感性，允許對匹配的特定細胞類(lèi)型進(jìn)行處理。“這是真正的功能上定義上的個(gè)性化療法。”

　　進(jìn)入間充質(zhì)狀態(tài)的途徑

　　為了鑒定和研究胰腺癌細胞可塑性的影響，Genovese團隊建立了一種實(shí)驗性方法來(lái)分離被稱(chēng)作“逃脫者（escaper）”的自發(fā)獲得惡性腫瘤特征的單細胞克隆。他們鑒定出兩個(gè)主要的胰腺癌細胞亞群：一個(gè)亞群維持比較簡(jiǎn)單的上皮細胞分化，另一個(gè)亞群表現出間充質(zhì)特征。

　　通過(guò)對這兩個(gè)亞群進(jìn)行分析，Genovese團隊揭示出具有間充質(zhì)特征的細胞克隆的特征是KRAS信號消失和染色質(zhì)重塑因子SMARCB1調控的表觀(guān)遺傳程序受到異常激活。

　　SMARCB1的低水平對應更短的壽命

　　為了研究這些發(fā)現的臨床意義，研究人員分析了來(lái)自134名胰腺癌病人的外科手術(shù)移除的腫瘤，從中鑒定出一小部分病人的腫瘤呈現低水平的SMARCB1，而且不依賴(lài)KRAS信號。這部分病人具有極差的預后。

　　隨后的實(shí)驗在模式小鼠體內剔除了SMARCB1基因，導致具有旺盛生長(cháng)和轉移特征的間充質(zhì)細胞亞群的快速增殖?；謴蚐MARCB1表達會(huì )導致這些間充質(zhì)細胞返回到侵襲性不那么強的上皮細胞類(lèi)型，從而證實(shí)SMARCB1是一種維持上皮細胞身份的門(mén)衛蛋白。

　　研究人員也發(fā)現缺乏SMARCB1的細胞蛋白合成率增加，同時(shí)許多蛋白相關(guān)的應激反應通路會(huì )激活。他們也發(fā)現原癌基因MYC表達是維持缺乏SMARCB1的細胞的間充質(zhì)狀態(tài)所必需的。

　　為了測試這種應激反應關(guān)聯(lián)性，他們剔除一種至關(guān)重要的應激反應基因，這會(huì )導致小鼠體內的腫瘤消退和延長(cháng)它們的存活。

　　基于這些發(fā)現，Genovese團隊利用HSP90抑制劑AUY922展開(kāi)實(shí)驗。導致胰腺癌細胞的死亡和在SMARCB1缺乏的小鼠阻止癌細胞生長(cháng)，但是對具有完整SMARCB1的小鼠影響有限。AUY922與吉西他濱結合使用會(huì )延長(cháng)接受患者腫瘤異種移植小鼠的生存期。

　　探究細胞變化機制

　　Genovese說(shuō)：“這項研究是理解惡性腫瘤細胞劫持特定的基因程序，來(lái)適應應激和存活下來(lái)機制的重大努力的第一步。如今，我們擁有驅動(dòng)癌癥發(fā)生和進(jìn)展的詳細基因圖譜，但是我們對能讓腫瘤細胞能夠改變狀態(tài)的表觀(guān)遺傳、代謝和分子程序的了解仍然是極為有限的。”

　　Genovese團隊正在開(kāi)發(fā)新的技術(shù)工具來(lái)詳細地分析這些機制，同時(shí)也與安德森癌癥中心應用癌癥科學(xué)研究所合作通過(guò)設計訂制的臨床試驗來(lái)研究這些高度侵襲性間充質(zhì)細胞的弱點(diǎn)，將這些發(fā)現加以轉化。

　　回顧

　　胰腺癌因為“難發(fā)現、易轉移、難治療”這三大特點(diǎn)，所以被稱(chēng)為“癌中之王”。但是16年在胰腺癌的治療研究中有了顯著(zhù)的進(jìn)展：

　　2016年6月2日的Cell上首次鑒定出胰腺癌的潛在治療靶標。該文章發(fā)現腫瘤抑制蛋白SIRT6在約30%的胰腺導管腺癌(PDAC)中失活，該研究小組確定了SIRT6抑制PDAC形成的確切信號通路，這一機制不同于它抑制大腸癌的途徑。

　　在線(xiàn)發(fā)表在2016年6月6日Nature的一項新的研究（詳細）描述了一個(gè)創(chuàng )新的模式：不僅允許他們在體內追蹤耐藥性，而且揭示了一種新的靶向治療。其早期檢測表明可以為捕獲胰腺癌生長(cháng)情況提供策略。

　　一項以小鼠為模型的研究證實(shí)，蛋白抑制劑、免疫治療與化療結合能夠很好的分解胰腺癌腫瘤纖維組織，顯著(zhù)增加患病小鼠的存活率。

　　發(fā)表在2016年8月11日的Cell上的一項研究表明，降低胰腺癌細胞中抗氧化劑的含量可以幫助殺死它們，這意味著(zhù)對這種“癌中之王”的全新治療方法。研究團隊提出了兩種藥物的雞尾酒療法，在胰腺細胞還是胰腺癌模式小鼠中都對胰腺癌有潛在的抑制作用，這代表了一種很有前途的疾病治療策略。