彌漫大B細胞淋巴瘤（diffuselargeBcelllymphoma，DLBCL）是最常見(jiàn)的一種淋巴瘤，在淋巴瘤的構成比中占30%～40%。經(jīng)規范化治療，多數患者可以獲得很好的療效，并且能夠長(cháng)期生存。但仍有約三分之一左右的DLBCL患者會(huì )復發(fā)進(jìn)展，抑或是在一線(xiàn)治療時(shí)效果不佳，這部分患者的治療是臨床實(shí)踐中非常棘手的問(wèn)題。隨著(zhù)新的技術(shù)和方法的研發(fā)，為患者的治療提供了很多機遇。

　　復發(fā)難治DLBCL的定義

　　復發(fā)難治DLBCL是指患者經(jīng)過(guò)標準或常規一線(xiàn)方案2周期后病情進(jìn)展、或者4周期后未能達到完全緩解（CR）、或者經(jīng)過(guò)治療后達到CR但是治療結束后1年內出現復發(fā)。

　　DLBCL治療的影響因素

　　盡管各個(gè)臨床實(shí)踐指南對復發(fā)難治DLBCL的治療都推薦了相應的治療建議，但在治療過(guò)程中受到諸多因素的制約，如患者年齡、體力狀況評分、既往治療方案、合并癥、治療意愿、經(jīng)濟狀況等等，所以在規范化治療的框架下，根據患者的實(shí)際情況選擇個(gè)體化的治療方案尤為重要。

　　自體造血干細胞移植（ASCT）的局限性

　　DLBCL屬于侵襲性淋巴瘤，通常對復發(fā)難治DLBCL的治療，應該采用劑量強度較大的治療方案進(jìn)行挽救治療，并序貫進(jìn)行ASCT，以期獲得更好的生存獲益。盡管如此，依然會(huì )有一部分患者在A(yíng)SCT后出現復發(fā)。

　　HunterBD等納入85例接受ASCT的復發(fā)難治DLBCL，中位隨訪(fǎng)6.4年，結果35例患者在移植后復發(fā)，其中27例患者在移植后1年內復發(fā)，8例在移植后1年后復發(fā)，兩組的中位無(wú)進(jìn)展生存（PFS）期為0.4年對2.9年，中位總生存（OS）期為0.6年對5.9年。

　　免疫靶向治療時(shí)代的新選擇

　　隨著(zhù)醫學(xué)科技的發(fā)展，越來(lái)越多的治療藥物和方法進(jìn)入臨床醫生的視野，開(kāi)展了各種各樣的臨床試驗，也給臨床治療提供了更多的機會(huì )。

　　奧法木單抗：并未顯示出更佳的療效

　　ORCHARRD研究對比了奧法木單抗（ofatumumab，O）與利妥昔單抗（rituximab，R）聯(lián)合順鉑、阿糖胞苷、地塞米松（DHAP方案）治療復發(fā)難治DLBC的效果，該研究納入447例DLBCL患者，隨機給予O-DHAP和R-DHAP治療，結果兩組的總有效率（ORR）為38%對42%，其中CR率為15%對22%，2年P(guān)FS率為24%對26%，2年OS率為41%對38%。

　　雖然該研究提示奧法木單抗和利妥昔單抗在復發(fā)難治DLBCL的治療效果方面并無(wú)差異，但是這在目前的免疫靶向治療時(shí)代無(wú)疑為臨床實(shí)踐提供了一種新的選擇。

　　來(lái)那度胺的療效：與使用劑量、病理分型相關(guān)

　　MondelloP等回顧性分析123例接受來(lái)那度胺治療的復發(fā)難治DLBCL患者，中位隨訪(fǎng)4.5年，結果發(fā)現25mg組的療效明顯優(yōu)于15mg組，CR率為21%對0，部分緩解（PR）率為23%對8%，中位緩解時(shí)間為10個(gè)月對4個(gè)月，PFS期為24個(gè)月對34個(gè)月；非生發(fā)中心型（non-germinalcenterB-cell，non-GCB）和生發(fā)中心型（germinalcenterB-cell，GCB）的CR率為32%對0，PR率為33%對3%，中位緩解時(shí)間為15個(gè)月對5個(gè)月，中位PFS期為37個(gè)月對30個(gè)月，但是兩組的OS期均為38～42個(gè)月。

　　由此可見(jiàn)，來(lái)那度胺適用于non-GCB復發(fā)難治DLBCL，劑量選擇25mg可獲得更佳的療效。

　　組蛋白去乙?；敢种苿┑念A測因素：MEF2B突變、循環(huán)血腫瘤DNA

　　AssoulineSE等采用帕比司他（panobinostat）聯(lián)合或不聯(lián)合利妥昔單抗治療40例復發(fā)難治DLBCL，結果ORR為28%，中位緩解時(shí)間為14.5個(gè)月，其中MEF2B突變是療效的預測因素，而治療15天時(shí)循環(huán)血腫瘤DNA的升高則預示著(zhù)療效不佳。該研究發(fā)現在治療中加入利妥昔單抗并未提高緩解率，提示在免疫靶向時(shí)代多藥聯(lián)合并未得到更佳的療效，如何在越來(lái)越多的靶向治療藥物中組合出更優(yōu)的聯(lián)合方案依然是臨床醫師面臨的一個(gè)難題，也需要科研工作者從機制機理層面進(jìn)行深層次的闡明。

　　CAR-T細胞治療：綻放異彩

　　2016年美國血液學(xué)年會(huì )上，CAR-T細胞治療復發(fā)難治DLBCL的相關(guān)報道格外引人注目。AbramsonKM等報道13例DLBCL和1例MCL患者接受CAR-T細胞治療，中位年齡為61歲，既往治療中位數為5，其中10例患者為造血干細胞移植后復發(fā)（7例ASCT、3例異基因造血干細胞移植移植），預處理方案采用環(huán)磷酰胺聯(lián)合氟達拉濱，CAR-T細胞輸注起始數量為5×107，結果DLBCL患者的總有效率為82%（CR率為73%，部分緩解率為9%）。

　　NeelapuSS等進(jìn)行的多中心研究納入101例復發(fā)難治DLBCL，給予KTE-C19治療，預處理方案采用環(huán)磷酰胺聯(lián)合氟達拉濱，CAR-T細胞輸注數量為2×106/kg，結果ORR為76%，其中CR率為47%，PR率為29%，3個(gè)月PFS率為56%，最常見(jiàn)的3級以上不良事件包括粒細胞減少（67%）、貧血（39%）、血小板減少（29%）、粒細胞減少性發(fā)熱（27%）、腦?。?4%）。

　　這是CAR-T細胞治療在白血病領(lǐng)域獲得良好的治療效果之外開(kāi)辟的第二個(gè)勝利戰場(chǎng)，因此得到廣泛的關(guān)注和重視。

　　盡管彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）總體治療效果較好，但復發(fā)難治病例高達40%，這既是其治療的難點(diǎn)，也是病死率增加的重要原因。因此，如何延長(cháng)生存及改善預后是目前國內外關(guān)注的熱點(diǎn)。通過(guò)有效的診斷和預后評估，確定有效的治療方案顯得尤為重要。

　　首先，在臨床常規預后評價(jià)的基礎上，通過(guò)有效的分子診斷區分具有高危因素的DLBCL，如通過(guò)基因表達譜分析GCB、ABC和第三型，CD10、BCL-6及MUM1表達情況；通過(guò)基因擴增技術(shù)，了解BCL-2、BCL-6、C-MYC、MALT1、PIMI、PAX5及P53基因的遺傳學(xué)異常等；通過(guò)染色體核型及染色體原位雜交分析t(3；14)、t(14；18)、t(8；14)等易位；以及分析特殊抗原表達、免疫調節靶點(diǎn)、信號通路等，為后續治療提供依據。

　　其次，綜合年齡、部位、分期、前期耐藥等情況，根據復發(fā)難治DLBCL患者靶點(diǎn)選擇特異性的靶向治療。

　　第三，圍繞復發(fā)難治DLBCL治療方式，參照國內外療效相對肯定的臨床試驗研究結果，如抗CD19、CD22、CD20及CD30CAR-T的治療研究；異基因造血干細胞移植的治療研究；手術(shù)及放療對局部病灶的治療研究等，針對性地進(jìn)行治療。

　　第四，根據不同級別及區域醫院的特點(diǎn)，參照治療前評估，包括疾?。ó愘|(zhì)性）特點(diǎn)、宿主本身條件（遺傳、體能、經(jīng)濟及心理）及社會(huì )等因素，以及國內上市藥物的類(lèi)型，確定患者的治療。