錯誤折疊蛋白質(zhì)的毒性和線(xiàn)粒體功能障礙是多種年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病如阿爾茲海默癥的促進(jìn)因素之一。神經(jīng)元為了保持健康,必須防止錯誤的蛋白質(zhì)及有缺陷的細胞器(如線(xiàn)粒體)聚集在細胞內。因此,神經(jīng)元將相當一部分細胞資源用于伴侶分子,蛋白質(zhì)降解,自噬,線(xiàn)粒體蛋白質(zhì)穩態(tài)及線(xiàn)粒體質(zhì)量中,以及時(shí)清理細胞內的“垃圾”。
近日,一項在秀麗隱桿線(xiàn)蟲(chóng)中進(jìn)行的研究發(fā)現,神經(jīng)元具有一種新的垃圾清除機制:神經(jīng)元可排出一種名為exopher的巨大的膜泡(直徑4微米),這些膜泡里填充著(zhù)聚集蛋白和損傷的細胞器(包括線(xiàn)粒體)。
Exopher排出錯誤折疊愛(ài)蛋白和損傷線(xiàn)粒體
研究人員發(fā)現,抑制蛋白質(zhì)降解途徑,如自噬和蛋白酶體,將增強exopher的產(chǎn)生。當線(xiàn)蟲(chóng)神經(jīng)元被誘導表達高水平的神經(jīng)毒性亨廷頓蛋白時(shí),與對照組相比,它們明顯產(chǎn)生更多的exopher。而誘導神經(jīng)元表達另一種毒性蛋白(與阿爾茨海默病相關(guān)的淀粉樣蛋白)也產(chǎn)生類(lèi)似的結果。
更重要的是,在毒性蛋白的應激條件下,神經(jīng)元生成exopher后能夠更好地行使功能。例如,當線(xiàn)蟲(chóng)表達進(jìn)行性損害觸覺(jué)的蛋白質(zhì)時(shí)。在這些線(xiàn)蟲(chóng)的中年時(shí)期,與對照組相比,那些早年產(chǎn)生exopher的線(xiàn)蟲(chóng)觸覺(jué)感受神經(jīng)元的觸覺(jué)敏感性更高。
此外,exopher也可以排除損傷線(xiàn)粒體,研究人員可以通過(guò)應激,損傷或損害線(xiàn)粒體質(zhì)量來(lái)誘導exopher的產(chǎn)生。例如,保護線(xiàn)粒體基因存在缺陷時(shí),線(xiàn)蟲(chóng)神經(jīng)元exopher生產(chǎn)就會(huì )增加。
Exopher在維持蛋白質(zhì)穩態(tài)過(guò)程中有重要意義
Exopher及其所攜帶的垃圾在被排出神經(jīng)元后會(huì )去往何處呢?電子顯微鏡數據表明,至少有一些物質(zhì)被線(xiàn)蟲(chóng)的皮下組織臨近的細胞降解。但是一部分exopher物質(zhì)進(jìn)入線(xiàn)蟲(chóng)體腔,并被遠處的細胞中發(fā)現。如果人類(lèi)神經(jīng)元擁有相似的exopher,研究人員提醒,這種潛在有毒物質(zhì)的轉移可能會(huì )對神經(jīng)疾病產(chǎn)生影響。
最近的研究結果表明哺乳動(dòng)物神經(jīng)元可以排出與阿爾茨海默病,帕金森病和朊病毒疾病相關(guān)的蛋白質(zhì)聚集。一旦被神經(jīng)元排出,這些聚集體可被其他細胞攝取,這可能正是腦中疾病損傷擴散的方式。
研究人員認為,exopher是一個(gè)十分保守機制,它構成神經(jīng)元蛋白質(zhì)穩態(tài)和線(xiàn)粒體質(zhì)量控制系統中的基本分支,但在此之前這一機制都未被了解。exopher功能失調或隨年齡減少可能是導致神經(jīng)退行性疾病和大腦衰老的罪魁禍首之一。
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