結外鼻型NK/T細胞淋巴瘤（ExtranodalNK/T-celllymphoma，nasaltype，ENKTL）是一種高度侵襲性的惡性腫瘤，在西方國家的發(fā)病率較低，而在包括中國在內的亞洲國家，其發(fā)病率顯著(zhù)增高。

　　中國南方協(xié)作組織（CSWOG）會(huì )診了南方12家醫院5年期間初診的淋巴瘤病例，按WHO淋巴瘤分型系統進(jìn)行分類(lèi)，發(fā)現ENKTL在非霍奇金淋巴瘤（NHL）中所占比例約為6.4%，占T細胞性NHL的25%，明顯高于歐美國家。下面，筆者將對2016年ENKTL診斷和治療方面的變化以及2017年可能出現的進(jìn)展進(jìn)行討論。

　　回顧2016

　　診療方式新變化

　　首先，通過(guò)對比2015年和2016年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò )（NCCN）指南對ENKTL的診療方式發(fā)現一些變化：2015年指南建議，對于Ⅰ期的患者，應先評估患者是否存在與預后有關(guān)的一系列危險因素；若存在任一危險因素，則考慮化療與放療相結合的治療模式，否則可考慮單純放射治療；而2016年的指南中，對于早期（Ⅰ～Ⅱ期）患者，除了不適合化療的患者以外，均要考慮化療與放療聯(lián)合治療的方式。由此可看出，化療在ENKTL患者的治療中，越來(lái)越重要。

　　預后因素去蕪存菁

　　在預后因素方面，2016的NCCN指南刪除了其他預后指標，僅保留了血清乳酸脫氫酶（LDH）升高、B癥狀、區域淋巴結侵犯、分期Ⅲ/Ⅳ期的不良預后因素。但這預測模型是基于以蒽環(huán)類(lèi)為基礎治療的NK/T淋巴瘤患者而提出，其能否很好預測以非蒽環(huán)類(lèi)化療為基礎的患者預后仍是個(gè)疑問(wèn)。為此，亞洲淋巴瘤研究組織（ALSG）發(fā)起的國際多中心研究，在非蒽環(huán)類(lèi)化療為基礎的患者中，發(fā)現了一些變化，包括年齡＞60歲、遠處淋巴結轉移、非鼻腔NK/T淋巴瘤、分期Ⅲ/Ⅳ期均是影響患者總生存和無(wú)進(jìn)展生存的獨立危險因素，并基于這些不良預后因素建立的新的預測模型——PINK預測模型，隨著(zhù)不良預后因素的增加，患者的3年總生存率逐漸遞減；如將血清EBV-DNA拷貝數納入PINK預測模型后建立的預測模型——PINK-E預測模型，患者的3年總生存率也呈逐漸遞減趨勢（0～1個(gè)不良預后因素的低?；颊?1%，2個(gè)不良預后因素的中?；颊?5%，大于2個(gè)不良因素的高?；颊?8%）。

　　因此，PINK預測模型和PINK-E預測模型適用于非蒽環(huán)類(lèi)為基礎治療的NK/T細胞淋巴瘤的危險分層治療。

　　ENKTL的遺傳學(xué)新發(fā)現

　　隨著(zhù)基因測序技術(shù)的發(fā)展，人們開(kāi)始從基因角度了解ENKTL相關(guān)的機制。ZhengLi等通過(guò)全基因組關(guān)聯(lián)性分析，發(fā)現51個(gè)與ENKTL敏感性相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性（SNPs）分布于6號染色體的Ⅱ型MHC區域，其中rs9277378單核苷酸多態(tài)性（位于HLA-DPB1基因）與ENKTL的敏感性關(guān)系最密切。

　　此外，本團隊在國際上首次報道外周血EB病毒DNA拷貝數（EBV-DNA）與ENKTL患者的腫瘤負荷、預后和療效顯著(zhù)相關(guān)，2016年的研究結果進(jìn)一步表明，經(jīng)過(guò)2療程治療后，血清EBV-DNA轉陰患者較血清EBV-DNA仍為陽(yáng)性的患者生存率明顯改善。

　　治療新進(jìn)展

　　在治療方面，隨著(zhù)化療在ENKTL治療中越來(lái)越重要，人們在不斷探索提高ENKTL患者的更佳治療方式。2016年，Dr.Wang、Dr.Huang、Dr.Guo、Dr.Bi等分別報道的GELOX、GOLD等方案聯(lián)合累及野的放射作為IE/IIE期ENKTL患者的治療模式已經(jīng)加入2016年的治療指南。KiSunJung等發(fā)現接受以左旋門(mén)冬酰胺酶為基礎的治療方案（SMILE/VIDL）隨后進(jìn)行異基因骨髓移植，明顯改善了侵襲性NK細胞白血病的生存期。

　　這些研究均表明，當前時(shí)代ENKTL的治療可能已從蒽環(huán)類(lèi)為基礎的聯(lián)合治療模式探索轉變?yōu)橐宰笮T(mén)冬酰胺酶加非蒽環(huán)類(lèi)化療為基礎的治療新模式。但這些方案均為II期的非對照臨床研究，需要III期隨機對照臨床試驗證實(shí)。

　　以往的研究經(jīng)驗證實(shí)非交叉耐藥方案交替可能克服腫瘤的耐藥性。CSWOG開(kāi)展了比較非交叉耐藥的CID-ATT（CHOP-B/IMVD/DHAP交替化療）方案聯(lián)合放療與單用CHOP方案聯(lián)合放療作為早期（Ⅰ～Ⅱ期期）初治ENKTL患者一線(xiàn)方案的Ⅱ/Ⅲ期隨機對照多中心臨床研究。CID-ATT聯(lián)合放療組較單用CHOP方案聯(lián)合放療組放療前完全緩解率分別為83.3%和27.3%；CID-ATT聯(lián)合放療組較單用CHOP方案聯(lián)合放療組放療后完全緩解率分別為87.0%和52.7%，5年總生存率分別為64.2%和34.5%，5年無(wú)進(jìn)展生存率分別為60.5%和32.0%。

　　由此可得出結論，CID-ATT較CHOP更適合作為早期初治ENKTL的誘導化療方案，序貫放療可提高早期初治結外鼻型NK/T細胞淋巴瘤患者的生存期。

　　展望2017

　　2017年對于ENKTL的診療思路可從以下方面探索：

　　1.初治患者可考慮按照危險度分層治療；

　　2.對于化療取得完全緩解或者同期放化療的患者等，放療劑量在不同情況下的合理調整；

　　3.探尋針對初治晚期患者的更合理的治療方案和策略；

　　4.難治性患者的有效挽救性治療方案；

　　5.不同復發(fā)性患者的不同治療策略；

　　6.NK/T細胞淋巴瘤的進(jìn)一步亞型分析；

　　7.不同原發(fā)部位NK/T細胞淋巴瘤的差異性治療策略；

　　8.更多有效治療靶點(diǎn)的發(fā)現及運用；

　　9.高危人群、發(fā)病機制和遺傳易感性研究等。

　　CSWOG在2017年將在幾方面做一些努力：對ENKTL新分期系統的完善和國際驗證；發(fā)起兩個(gè)III期的隨機多中心，回答“對于早期ENKTL患者究竟先選擇化療序貫同期放化療還是同期放化療加輔助性化療？”這一問(wèn)題。目前，以異環(huán)磷酰胺、VP-16和門(mén)冬酰胺酶為主的方案（IMED-P-asp）和鉑類(lèi)、吉西他濱和門(mén)冬酰胺酶的聯(lián)合方案（GDP-P-asp），均為常規的治療方案，但哪一個(gè)更優(yōu)？在靶向和免疫治療方面也進(jìn)行一些探索研究。

　　NK/T細胞淋巴瘤目前尚無(wú)標準的一線(xiàn)治療方案，CHOP方案療效欠佳。

　　對于早期的患者，放療取得了良好的緩解率和生存率，目前的研究顯示同步化療可以增加放療的敏感性，尤其是對于那些具有高危因素的患者。同步放化療同樣適用于晚期及復發(fā)難治的患者。無(wú)論早期患者，還是晚期及復發(fā)難治的患者，目前都推薦使用含有左旋門(mén)冬酰胺酶（L-ASP）和培門(mén)冬酶（PEG-L-Asp）的化療方案。

　　自體干細胞移植目前已經(jīng)成為NK/T細胞淋巴瘤治療的常規手段，明顯的延長(cháng)了NK/T細胞淋巴瘤患者的無(wú)進(jìn)展生存及總生存。對于放化療后或者自體造血干細胞移植后的維持治療，目前尚無(wú)定論，相關(guān)的研究正在推進(jìn)中，也是今后研究的方向。

　　在治療前準確的臨床分期對NK/T細胞淋巴瘤的預后十分重要。有研究發(fā)現PET/CT可以改變10％~40％患者的CT/MR分期。PET/CT有助于在治療前做出準確的分期，在治療過(guò)程中監測療效，以及在治療結束后監測殘留的腫瘤細胞，并且能夠精準的定位復發(fā)病灶。

　　分子靶向治療及免疫治療在B細胞淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤中取得了非常好的療效，但是在T細胞淋巴瘤中療效欠佳。但是，我國具有自主知識產(chǎn)權的組蛋白去乙?；福℉DAC）抑制劑--西達本胺，取得了較好的療效，優(yōu)于其他HDAC抑制劑。另外，有多個(gè)治療初診或復發(fā)難治的NK/T細胞淋巴瘤的大規模，多中心，隨機對照的臨床研究正在進(jìn)行中。相信在不久的將來(lái)，會(huì )有精選出療效更高，毒副作用更小，更適合我國患者的治療方案。

　　放射治療是早期鼻腔NK/T細胞淋巴瘤的主要治療方式，放療介入的時(shí)機不同可能導致不同的預后。

　　最新的研究結果顯示應根據患者不同的危險分層來(lái)選擇恰當的治療模式。李曄雄教授建立的預后模型是在5個(gè)獨立預后因素（年齡、ECOG評分、LDH、Ⅱ期和Ⅲ～Ⅳ期、局部腫瘤侵犯）的基礎上將患者分成低危和高危組。對于早期低危的鼻腔NK/T細胞淋巴瘤患者，單純放療的5年OS為88.8%，放療聯(lián)合化療并沒(méi)有進(jìn)一步提高療效，因此對于低?；颊呖梢圆扇渭兎暖煹闹委煵呗?。

　　高?；颊咧?，放療后鞏固化療顯示出比誘導化療聯(lián)合放療、單純放療更好的5年OS(72.8%對57.3%，57.9%)，因此對于高?；颊?，建議采取先放療再化療的治療模式。

　　此外，放療的劑量是腫瘤局部控制的關(guān)鍵，研究表明NK/T細胞淋巴瘤的局部控制率（LRC）、PFS、OS均與放療劑量顯著(zhù)相關(guān)，目前推薦放療劑量應大于50Gy。根據目前的NK/T細胞淋巴瘤的靶區勾畫(huà)指南，病變位于一側鼻腔時(shí)，同側的上頜竇應完整的包括在CTV中。但一項最新的基于患者M(jìn)RI影像的回顧性研究結果顯示，上頜竇內側壁是鼻腔NK/T細胞淋巴瘤局部侵犯高危區域，而后、外側壁是腫瘤局部侵犯的低危區域。這提示我們CTV覆蓋完整的上頜竇不一定是必須的，當然，這需要將來(lái)更多的臨床研究來(lái)證實(shí)。