腫瘤在生長(cháng)過(guò)程中，經(jīng)過(guò)多次分裂增殖，其子細胞往往會(huì )呈現出分子生物學(xué)或基因方面的改變，這種異質(zhì)性（heterogeneity）使腫瘤的生長(cháng)速度、侵襲能力、對藥物的敏感性、預后等各方面產(chǎn)生差異。

　　2月8日，Nature上發(fā)表的一項研究報道了另一個(gè)影響腫瘤異質(zhì)性的因素——非染色體DNA，它們類(lèi)似于環(huán)狀DNA，在所分析的40％的腫瘤細胞系中被發(fā)現。這種染色體外DNA（ecDNA）表達驅動(dòng)腫瘤生長(cháng)和存活相關(guān)的致癌基因的多個(gè)拷貝，并且可能有助于腫瘤的異質(zhì)性和進(jìn)化。由Ludwig癌癥研究所的PaulMischel和加州圣地亞哥醫學(xué)院的VineetBafna共同領(lǐng)導的跨學(xué)科小組探索了非染色體DNA（ecDNA）在腫瘤發(fā)展中的作用。

　　ecDNA在腫瘤中的重要性

　　編碼癌基因的ecDNA被認為十分罕見(jiàn)，并且這種非染色體DNA在腫瘤生長(cháng)和進(jìn)化中的作用還不太清楚。在2014年發(fā)表于Science上的文章中，Mischel和同事揭示了ecDNA在某些腦腫瘤的耐藥性中發(fā)揮核心作用。那項研究結果令人驚喜，因為，幾十年來(lái)癌癥生物學(xué)家往往將注意力集中于哪些基因促進(jìn)癌癥，而不是那些基因位于哪里。雖然幾名癌癥生物學(xué)家在20世紀60年代就描述了ecDNA在一些腫瘤細胞中的存在，但當時(shí)他們缺乏量化ecDNA的工具，所以這種現象長(cháng)期以來(lái)被認為是罕見(jiàn)的并且對癌癥的發(fā)展無(wú)關(guān)緊要。這項研究結果讓人們意識到ecDNA的重要性。

　　近一半腫瘤含有ecDNA

　　Mischel實(shí)驗室的博士后KristenTurner，首次量化2572個(gè)細胞中ecDNA水平。這些細胞來(lái)自117位病人的腫瘤細胞系，8個(gè)非癌性人類(lèi)細胞樣本和10個(gè)永生非癌細胞系。該團隊開(kāi)發(fā)了成像軟件來(lái)檢測分裂中期的ecDNA，此時(shí)配對染色體和ecDNA比較容易區分開(kāi)來(lái)。ecDNA幾乎從未在正常細胞中檢測到，而40％的多種癌癥類(lèi)型和近90％的來(lái)自患者的腦部腫瘤異種移植模型含有ecDNA。并且，ecDNA水平在腫瘤內的變化很大。

　　腫瘤細胞中ecDNA差異導致腫瘤異質(zhì)性

　　進(jìn)一步確認ecDNA中存在哪些基因，研究人員發(fā)現，所有的致癌基因都完全在ecDNA上進(jìn)行擴增或者ecDNA和染色體上擴增，而非該基因染色體上的正常位置，這表明這些基因可能具有較大的流動(dòng)性。當癌基因在ecDNA而不是在染色體上擴增時(shí)，腫瘤趨近于多樣化或異質(zhì)性更強，使得它們能夠更快速地達到并維持較高的癌癥促進(jìn)基因水平。

　　在計算機科學(xué)家VineetBafna的共同領(lǐng)導下，研究人員創(chuàng )建了一個(gè)模型來(lái)模擬ecDNA如何在子細胞中分離。由于ecDNA不含有附著(zhù)到中期紡錘體所需的著(zhù)絲粒，因此與染色體不同，在腫瘤細胞分裂時(shí)，ecDNA被隨機分配到子細胞中。這導致一些腫瘤細胞中可能有許多ecDNA，而另一些可能沒(méi)有。其數目的差異越大，腫瘤細胞的異質(zhì)性也就越大。正是這種細胞多樣性使得腫瘤對治療產(chǎn)生更強的抗性。

　　“了解腫瘤細胞如何發(fā)展以及如何增加其驅動(dòng)因子的拷貝數和變異性，可能為癌癥基礎生物學(xué)及尋找治療靶點(diǎn)提供一些重要線(xiàn)索。”Mischel說(shuō)。目前，他和他的團隊正在努力揭示涉及ecDNA的產(chǎn)生和維持的分子機制，并探索ecDNA水平如何響應腫瘤內部環(huán)境的變化。