目前，大部分抗抑郁藥以單胺神經(jīng)遞質(zhì)系統作為作用靶點(diǎn)；然而，僅憑單胺作用機制難以解釋此類(lèi)藥物起效延遲的現象，而神經(jīng)生化的改變如何逆轉五花八門(mén)的抑郁癥狀，我們也需要更有力的解答。

　　近年來(lái)，人們在理解抗抑郁藥作用機制時(shí)，不僅聚焦于患者情感及社會(huì )行為方面的早期改變，同時(shí)將目光投向神經(jīng)可塑性及神經(jīng)認知心理學(xué)所扮演的角色。一篇1月30日在線(xiàn)發(fā)表于《柳葉刀·精神病學(xué)》的綜述中，來(lái)自牛津大學(xué)和耶魯大學(xué)的研究者回顧了現有抗抑郁藥起效機制的兩大理論，并對如何整合這些理論以研發(fā)新的抗抑郁手段進(jìn)行了展望。以下為作者的主要觀(guān)點(diǎn)：

　　引言

　　大約60年前，人們偶然發(fā)現了第一種具有臨床應用價(jià)值的抗抑郁藥；基礎研究顯示，這些藥物可升高突觸間隙5-HT及NE水平。人們隨即提出假設：這一現象可能是抗抑郁藥的作用機制。數十年后，各種抗抑郁藥如雨后春筍般問(wèn)世，其中絕大部分旨在通過(guò)增強單胺能神經(jīng)傳遞實(shí)現抗抑郁的目的。

　　另一方面，人們很早之前就已經(jīng)發(fā)現，抗抑郁藥相關(guān)神經(jīng)化學(xué)改變及實(shí)際抗抑郁療效的發(fā)生時(shí)間差異很大：前者在給藥后數小時(shí)既已發(fā)生，而后者往往需要數天甚至數周。這一發(fā)現對單胺假說(shuō)構成了挑戰。近年來(lái)，人們試圖直接探尋這一延遲背后隱藏的神經(jīng)生物學(xué)進(jìn)程，同時(shí)希望發(fā)現起效速度更快的抗抑郁藥。

　　現狀

　　抗抑郁療效得以發(fā)掘后，三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥（TCAs）迅速成為使用最為廣泛的抗抑郁藥。此類(lèi)藥物（如阿米替林）的抗抑郁藥療效，尤其是針對嚴重內源性抑郁，至今仍未被超越。然而，現代藥物針對5-HT及NE再攝取抑制的選擇性更強，尤其是降低了TCAs的抗膽堿作用及膜穩定效應（又稱(chēng)奎尼丁樣效應），后兩者導致TCAs的耐受性及過(guò)量安全性較差。

　　當前的主流指南均推薦將SSRIs作為大部分抑郁患者的一線(xiàn)治療藥物。其他選擇性單胺再攝取抑制劑，如選擇性NE再攝取抑制劑瑞波西汀，在臨床中也有應用；一些meta分析顯示，其療效不及SSRIs，但也可能與其耐受性較差部分相關(guān)。安非他酮是一種NE及DA再攝取抑制劑，激活效應優(yōu)于SSRIs。文拉法辛及度洛西汀被歸入SNRIs；然而，臨床劑量下雙通道藥物對NE再攝取的阻斷效能尚不明確。臨床指南通常建議，SNRIs可用于對SSRIs應答不佳的患者。

　　近年來(lái)，一些新藥可在阻斷5-HT再攝取的同時(shí)針對一系列5-HT受體發(fā)揮其他藥理學(xué)效應。例如，維拉唑酮可部分激動(dòng)5-HT1A受體，而沃替西汀可結合5HT1A、5HT1B、5HT1D、5HT3及5-HT7受體。這些藥物是否在某些方面優(yōu)于SSRIs，目前尚不十分明確，但基于現有證據，維拉唑酮的性功能副作用可能較輕，而沃替西汀或有助于改善抑郁相關(guān)認知損害。

　　FDA批準抗抑郁新藥一覽：新在何處？

　　還有一些抗抑郁藥并非通過(guò)阻斷單胺再攝取發(fā)揮抗抑郁效應，其中使用最為廣泛的藥物為米氮平：該藥可阻斷NE能神經(jīng)細胞胞體及末梢的α2受體，促進(jìn)NE的釋放；此外，該藥可拮抗5-HT2A及5-HT2C受體，進(jìn)而促進(jìn)皮質(zhì)NE及DA的釋放。褪黑素受體激動(dòng)劑阿戈美拉汀也具有類(lèi)似的5-HT2C受體拮抗效應，但該藥在臨床劑量下應用于人體時(shí)是否具有此效應，目前尚存疑問(wèn)?？傮w而言，目前所有獲準上市的抗抑郁藥均通過(guò)增強5-HT和/或NE的可利用度緩解抑郁。

　　抗抑郁藥發(fā)揮藥理學(xué)及治療效應的時(shí)間差常以周計算，導致研究者試圖探索這段時(shí)間內發(fā)生的神經(jīng)適應性變化。針對抗抑郁藥起效延遲，一種潛在的解釋為：?jiǎn)渭冏钄?-HT及NE再攝取只能發(fā)揮間接效應，而重復給藥所帶來(lái)的神經(jīng)生物學(xué)適應性變化則具有更為直接的抗抑郁價(jià)值。

　　例如，5-HT1A自受體可抑制5-HT自神經(jīng)末梢的釋放，而重復給予SSRIs可降低動(dòng)物及人類(lèi)5-HT1A自受體的功能敏感性。換言之，即便SSRIs很早即可發(fā)揮5-HT再攝取抑制作用，但其起效所需時(shí)間實(shí)質(zhì)上可能正是自受體脫敏所需要的時(shí)間。因此，SSRIs聯(lián)用一種5-HT1A自受體阻斷劑或有助于加速起效，但迄今為止尚無(wú)臨床證據。

　　隨著(zhù)調控神經(jīng)元功能的分子及細胞通路的闡明，在探討抗抑郁藥作用機制時(shí)，研究者已超越單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)受體的層面，并將目光聚焦于細胞內信號級聯(lián)、基因表達及蛋白質(zhì)翻譯。其中，神經(jīng)可塑性的機制已成為一個(gè)重要的主題。神經(jīng)可塑性既與學(xué)習、記憶等進(jìn)程相關(guān)，同時(shí)也反映了神經(jīng)系統有效協(xié)作、適應環(huán)境刺激并對日后相關(guān)刺激產(chǎn)生適宜應答的能力。

　　證據顯示，慢性應激可影響突觸可塑性：在分子層面，慢性應激可導致谷氨酸鹽、細胞內信號傳導、轉錄因子及基因表達（包括表觀(guān)遺傳學(xué)）的改變，還可升高細胞外谷氨酸鹽水平，進(jìn)而造成興奮毒性；此外，慢性應激可降低嚙齒類(lèi)動(dòng)物及人類(lèi)腦源性神經(jīng)營(yíng)養因子（BDNF）的水平，以及影響B(tài)DNF信號通路傳導，而B(niǎo)DNF對于神經(jīng)可塑性具有重要的保護作用。

　　慢性（而非短期）給予SSRI或NE再攝取抑制劑可增強突觸可塑性，阻斷應激導致的突觸損害，但上述效應較為微弱和遲緩；此外，長(cháng)期給予抗抑郁藥還可增加BDNF及其受體在皮質(zhì)和海馬的表達，而這一過(guò)程同樣需要時(shí)間。

　　認知神經(jīng)心理學(xué)理論

　　除分子及細胞通路研究外，針對抗抑郁藥對抑郁核心心理進(jìn)程的影響，研究者的興趣也逐漸增加。心理學(xué)改變與突觸可塑性的相關(guān)程度目前尚不十分清楚，然而有一種可能，即兩者本質(zhì)上并不沖突，只是處于同一問(wèn)題的不同層面。

　　抑郁患者往往更容易感知、處理及回憶負性信息，進(jìn)而形成惡性循環(huán)；即便對于緩解中的抑郁患者，這種負性情感偏倚也可升高復發(fā)風(fēng)險。另一方面，改善正性情感進(jìn)程則有助于促進(jìn)抑郁癥狀的改善。上述現象提示，負性偏倚不僅僅是抑郁心境低落的現象學(xué)表現，而在抑郁進(jìn)程中發(fā)揮著(zhù)更為重要的角色。

　　抗抑郁藥有助于改善抑郁及健康個(gè)體對正性信息的處理。從神經(jīng)學(xué)角度出發(fā)，抑郁與邊緣系統（包括杏仁體、島葉、前扣帶回等）活動(dòng)水平升高相關(guān)，而抗抑郁藥則可逆轉這一模式，且相當迅速。一項隨機雙盲研究顯示，單劑瑞波西汀4mg即可促進(jìn)抑郁患者對快樂(lè )表情的識別，以及自身相關(guān)正性記憶的回憶；此外在面部表情識別任務(wù)中，單劑不同類(lèi)別的抗抑郁藥可促進(jìn)健康個(gè)體對正性表情的識別。

　　抗抑郁藥的上述早期效應可為日后癥狀的緩解鋪路，還可預測治療應答。然而，患者真正糾正負性情感偏倚，改善與外部環(huán)境的互動(dòng)，同樣需要時(shí)間，以及較好的社會(huì )支持。正如Rose等所提出的，抑郁不僅是大腦問(wèn)題，我們需要把一個(gè)經(jīng)過(guò)社會(huì )經(jīng)歷塑形的個(gè)體放在特定環(huán)境下加以理解。

　　尋找快速起效的抗抑郁藥

　　相比于存在起效延遲的抗抑郁藥，研究顯示，單劑氯胺酮可在數小時(shí)內迅速改善抑郁癥狀及自殺觀(guān)念。值得注意的是，這些研究同時(shí)納入了對兩種及以上常規抗抑郁藥（如SSRIs及SNRIs）應答不佳的患者。

　　前臨床研究顯示，單劑氯胺酮可在嚙齒類(lèi)動(dòng)物中產(chǎn)生類(lèi)抗抑郁效應，還可迅速增加內側前額葉皮質(zhì)神經(jīng)元的突觸數量及功能，逆轉慢性應激造成的突觸受損。此外，氯胺酮的突觸及行為學(xué)效應在不表達BDNF或敲入BDNFMet的小鼠中遭到阻斷，而B(niǎo)DNFMet人類(lèi)個(gè)體對氯胺酮治療的應答水平也較Val/Val基因型弱50%，提示基因型或有助于預測個(gè)體對氯胺酮的治療應答。

　　氯胺酮可導致內側前額葉皮質(zhì)細胞外谷氨酸鹽水平的反常升高，其行為學(xué)效應可被事先給予的谷氨酸受體拮抗劑所阻斷，提示氯胺酮可能導致活動(dòng)依賴(lài)性BDNF的釋放，以及快速的突觸生成效應。還有人認為，氯胺酮通過(guò)阻斷突觸后主要神經(jīng)元的NMDA受體，經(jīng)由一種穩態(tài)機制提升突觸功能。相關(guān)研究仍在進(jìn)行中。

　　從認知神經(jīng)心理學(xué)角度出發(fā)，傳統抗抑郁藥只能改善即將到來(lái)的正性信息流的感知，而不影響既往負性記憶關(guān)聯(lián)的提??；換言之，若外界環(huán)境不理想，患者仍可匹配提取負性信息，傳統抗抑郁藥的積極心理效應也會(huì )受到顯著(zhù)影響。然而，新型快速抗抑郁藥或許可以改變或減少已經(jīng)編碼完畢的負性信息，進(jìn)而快速改善心境：此種情況下個(gè)體心境對外界環(huán)境的依賴(lài)程度較低。

　　氯胺酮的抗抑郁效應可維持數天，此后逐漸消失。目前，人們尚無(wú)法使用利魯唑等現有谷氨酸能藥物實(shí)現持續的抗抑郁效應。一個(gè)重要的課題是：氯胺酮的抗抑郁效應能否得以持續，而不出現治療耐受或安全性問(wèn)題，如依賴(lài)、精神病及膀胱毒性等。研究顯示，氯胺酮的活性代謝產(chǎn)物去甲氯胺酮可能在母藥的快速抗抑郁效應扮演著(zhù)重要角色，且不具備母藥的很多安全性問(wèn)題，建議優(yōu)先開(kāi)展針對此分子抗抑郁的臨床研究。

　　受氯胺酮的推動(dòng)，其他谷氨酸能藥物尤其是作用于NMDA受體藥物的研究正在進(jìn)行中。其中一些藥物在初期研究中表現優(yōu)異，但在2期研究中折戟沉沙。針對其他通路藥物的研究仍在進(jìn)行中。

　　結論

　　針對抗抑郁藥的作用機制，人們的理解已經(jīng)從神經(jīng)遞質(zhì)逐漸擴展至更為廣闊的區域，如神經(jīng)可塑性及情感認知功能。神經(jīng)營(yíng)養理論聚焦于細胞內機制，主要基于動(dòng)物及人類(lèi)尸檢研究；這一過(guò)程的發(fā)生需要數天或數周，與抗抑郁藥起效所需時(shí)間吻合。另一方面，神經(jīng)心理理論則步入臨床心理學(xué)的領(lǐng)地，解釋了抗抑郁藥在神經(jīng)元及認知層面對情緒進(jìn)程的影響，主要針對人類(lèi)，但近期已擴展至動(dòng)物；發(fā)生很早，與日后臨床轉歸相關(guān)，但促成改變同樣需要時(shí)間。

　　上述兩種理論同時(shí)為我們理解氯胺酮快速抗抑郁的機制提供了不同的視角，有助于我們在日后研發(fā)及篩選抑郁治療手段，駕馭神經(jīng)可塑性及負性偏倚，克服當前抗抑郁治療所廣泛存在的局限性。