日前，發(fā)表在《自然》新子刊上的一項研究中，“80后”華人科學(xué)家顧臻教授帶來(lái)的研究小組發(fā)表了一項免疫療法新成果。研究發(fā)現，幫助傷口血液凝結的血小板，可用于將PD-L1抗體輸送至術(shù)后腫瘤部位。動(dòng)物試驗結果表明，這一新療法通過(guò)降低癌癥再生和轉移風(fēng)險，顯著(zhù)延長(cháng)了手術(shù)后的總體生存。

　　癌癥復發(fā)是手術(shù)切除腫瘤始終存在的一個(gè)大問(wèn)題。即使手術(shù)被認為是“成功的”，也幾乎不可能保證所有的微腫瘤（microtumor）都被從手術(shù)部位移除。研究人員注意到，一種稱(chēng)為血小板的微小血細胞會(huì )進(jìn)入手術(shù)部位，啟動(dòng)術(shù)后愈合過(guò)程。那么，是否這些血小板能夠攜帶抗癌藥物消滅殘留的microtumor呢？

　　顧臻教授說(shuō)：“開(kāi)發(fā)有效預防術(shù)后癌癥復發(fā)的策略引發(fā)了研究者們巨大的興趣，其中，癌癥免疫療法越來(lái)越受到重視。”近幾年，免疫療法中的重要成員——檢查點(diǎn)抑制劑——取得了巨大的成功。PD-1/PD-L1抗體已被批準用于治療多種類(lèi)型的癌癥。該研究的第一作者ChaoWang博士說(shuō)：“然而，挑戰依然存在。目前，這類(lèi)抗體不能夠有效的靶向腫瘤部位。脫靶和過(guò)量使用會(huì )導致副作用的發(fā)生，如自身免疫性疾病。”

　　巧借血小板，遞送PD-L1抗體

　　為了克服這些問(wèn)題，顧臻教授研究小組使用免疫療法直接靶向術(shù)后的殘余腫瘤，以去除原發(fā)性腫瘤。具體來(lái)說(shuō)，科學(xué)家們設計了一種新方法，將免疫檢查點(diǎn)抑制抗體依附在血小板的表面，然后，這些攜帶“抗癌武器”的血小板會(huì )流至傷口處，殺死microtumor或循環(huán)腫瘤細胞。

　　顧臻教授說(shuō)：“原本，我們是想利用血小板在傷口處聚集，以及與循環(huán)腫瘤細胞相互作用的內在傾向性，實(shí)現靶向遞送免疫檢查點(diǎn)抑制劑。有趣的是，我們發(fā)現由血小板激活產(chǎn)生的一種衍生微粒促進(jìn)了抗體在手術(shù)部位從激活的血小板中釋放出來(lái)。此外，聚集的血小板還能夠吸引和促進(jìn)手術(shù)部位的免疫細胞。”

　　利用黑色素瘤和三陰性乳腺癌小鼠模型，研究小組使用裝載檢查點(diǎn)抑制劑（已獲FDA批準的PD-L1抑制劑Atezolizumab）的血小板攻擊手術(shù)處殘留的microtumor。為了模擬轉移性腫瘤，研究小組給小鼠注入了循環(huán)腫瘤細胞。結果發(fā)現，與安慰劑組比，這一新療法通過(guò)降低癌癥再生和轉移風(fēng)險，顯著(zhù)延長(cháng)了手術(shù)后的總體生存。

　　值得一提的是，研究小組不僅在實(shí)體瘤中應用了該療法，還包括了白血病。顧臻教授表示，這將會(huì )成為治療多種癌癥的更廣泛的技術(shù)。

　　北卡大學(xué)教堂山分校的MelinaKibbe教授說(shuō)：“顧臻研究組的工作是癌癥靶向治療中一項令人激動(dòng)的技術(shù)進(jìn)步。釋放PD-L1抗體的工程血小板療法克服了目前癌癥治療中的一些挑戰。具體來(lái)說(shuō)，這一新方法能夠通過(guò)集中遞送藥物到目標位置，避免脫靶引發(fā)的系統性副作用。盡管該技術(shù)還有許多需要闡明的地方，但它具有顯著(zhù)影響癌癥患者護理的巨大潛能。”

　　另一項免疫療法成果：運載PD-1抗體的微針貼片

　　顧臻教授長(cháng)期致力于智能遞藥體系的創(chuàng )新研發(fā)，曾入選MITTechnologyReview雜志評選出的2015年度全球杰出青年創(chuàng )新人物（35InnovatorsUnder35）。研究小組開(kāi)發(fā)出的“智能胰島素貼片”曾上榜《科學(xué)》雜志“2015年十大圖片”（Top10imagesof2015）。

　　除了在糖尿病領(lǐng)域取得了令人矚目的成績(jì)，顧臻研究組在抗癌遞藥研究方面也成果不斷。去年3月，研究小組在NanoLetters上發(fā)表了一篇題為“EnhancedCancerImmunotherapybyMicroneedlePatch-AssistedDeliveryofAnti-PD1Antibody”的論文，展示了另一項與癌癥免疫療法相關(guān)的遞藥技術(shù)——微針貼片（microneedlepatch）。

　　科學(xué)家們首先將PD-1抗體與葡萄糖氧化酶一起裝入納米顆粒中，再將納米顆粒裝到微針中，最后將這些微針排列在貼片表面（上圖）。使用時(shí)，血液會(huì )進(jìn)入微針，血液中的葡萄糖在葡萄糖氧化酶的作用下產(chǎn)生酸，慢慢分解納米顆粒。隨著(zhù)納米顆粒逐漸被降解，PD-1抗體即可被釋放到腫瘤中。

　　研究人員在黑色素瘤小鼠模型中測試了該技術(shù)，比較了微針貼片注射、將PD-1抗體直接注射到血液中以及將包含PD-1抗體的納米顆粒直接注射到腫瘤處三種方法的差異。40天后，40%經(jīng)微針貼片注射的小鼠存活下來(lái)，且沒(méi)有檢測到殘余的黑色素瘤；而對照組小鼠存活率為零。

　　此外，研究人員還檢測了一種雞尾酒療法，即將納米顆粒中同時(shí)填充了PD-1抗體和另一種免疫療法藥物CTLA-4抗體。采用微針貼片治療40天后，70%的小鼠存活下來(lái)，且沒(méi)有檢測到殘留的黑色素瘤。

　　顧臻教授說(shuō)：“這項新技術(shù)創(chuàng )建了一個(gè)穩定的、持續的將抗體直接釋放到腫瘤部位的方法，它是增強PD-1抗體在腫瘤微環(huán)境中保留的有效途徑。通過(guò)這種持續的定位藥物釋放途徑，我們在一個(gè)相對低的劑量下獲得了理想的治療效果，從而降低了引發(fā)自身免疫疾病的風(fēng)險。”