2016年，在大數據背景下的乳腺癌領(lǐng)域治療進(jìn)展頗多，從分子分型指導下的輔助治療策略?xún)?yōu)化，到晚期乳腺癌逆轉耐藥的療效突破，從雙靶向治療的強化用藥到基因通路的協(xié)同阻斷……，這一年乳腺癌研究進(jìn)展讓我們欣喜，同時(shí)也引發(fā)我們更多思考。在此，我們將晚期乳腺癌治療的進(jìn)展回顧如下，以期與全國同道交流分享。

　　晚期乳腺癌（MBC）一線(xiàn)內分泌治療的新證據

　　CDK4/6抑制劑聯(lián)合芳香化酶抑制劑（AI）一線(xiàn)內分泌治療的新標準。

　　PALOMA-2、MONALEESA-2研究

　　2016年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì )（ASCO）年會(huì )和歐洲腫瘤內科學(xué)會(huì )（ESMO）年會(huì )陸續公布了PALOMA-2研究和MONALEESA-2兩大重磅Ⅲ期臨床研究。這兩項研究分別證實(shí)了CDK4/6抑制劑palbociclib、ribociclib聯(lián)合來(lái)曲唑在HR+、HER2-絕經(jīng)后MBC中的一線(xiàn)治療地位。兩項研究的入組條件類(lèi)似，與來(lái)曲唑單藥對比，CDK4/6抑制劑聯(lián)合來(lái)曲唑治療較大幅度地提高了中位無(wú)進(jìn)展生存（mPFS）。Palbociclib聯(lián)合來(lái)曲唑一線(xiàn)治療將mPFS期絕對延長(cháng)10.3個(gè)月（mPFS期分別為24.8個(gè)月和14.5個(gè)月，HR：0.58，P<0.001）；ribociclib聯(lián)合來(lái)曲唑在兩年的中期隨訪(fǎng)時(shí)尚未達到PFS期中位時(shí)間，較對照組來(lái)曲唑單藥（mPFS期14.7個(gè)月）降低腫瘤進(jìn)展風(fēng)險44%（HR：0.56，P<0.0001）。（2016ASCO，2016ESMO）

　　氟維司群在MBC一線(xiàn)內分泌治療的新證據

　　FALCON研究

　　該研究比較氟維司群和阿那曲唑治療絕經(jīng)后ER+、未曾接受內分泌治療的MBC的Ⅲ期臨床研究，入組462例患者，一線(xiàn)氟維司群治療較阿那曲唑顯著(zhù)延長(cháng)了mPFS（分別為16.6個(gè)月和13.8個(gè)月，HR：0.797，P=0.0486），在無(wú)內臟轉移的亞組中，氟維司群較阿那曲唑治療延長(cháng)了mPFS近10個(gè)月（兩組分別為22.3個(gè)月和13.8個(gè)月，HR：0.59，95%CI0.42-0.84），降低腫瘤進(jìn)展風(fēng)險達41%。而在有內臟轉移患者中，兩組之間無(wú)明顯差異。

　　FALCON研究進(jìn)一步驗證了Ⅱ期研究（FIRST研究）的結果，為氟維司群在MBC一線(xiàn)內分泌治療提供了新證據。（2016ESMO）

　　內分泌耐藥的MBC治療的革命性突破——細胞周期或PI3K/mTOR通路與ER通路的雙重阻斷

　　PI3K/mTOR通路是ER+乳腺癌中最常發(fā)生突變的信號通路。HR+/HER2-MBC對內分泌治療耐藥的顯著(zhù)特征就是出現PI3K/mTOR通路的激活或PI3K突變。mTOR或PI3K抑制劑能夠上調ER表達和轉錄活性。雙重阻斷PI3K/mTOR和ER信號通路可產(chǎn)生協(xié)同作用，克服內分泌治療耐藥。利用細胞周期阻斷與雌激素通路阻斷的協(xié)同作用也可以達到逆轉耐藥的效果。

　　CDK4/6抑制劑超越細胞周期作用機制的逆轉耐藥作用

　　MONARCH研究和PALOMA-3血清學(xué)樣本研究

　　MONARCH研究abemaciclib，新的CDK4/6抑制劑，在以?xún)扰K轉移的MBC為主要研究對象的Ⅱ期研究中，多線(xiàn)化療及內分泌治療后，單藥abemaciclib仍然呈現較高抗腫瘤活性：客觀(guān)有效率（ORR）19.7%，臨床受益率（CBR）42.4%。（2016ASCO）

　　PALOMA-3血清學(xué)樣本庫研究PALOMA-3研究主體是一項Ⅲ期palbociclib聯(lián)合氟維司群對比氟維司群?jiǎn)嗡幵贖R+/HER2-內分泌耐藥MBC的臨床研究。由于palbociclib+氟維司群組在延長(cháng)PFS上具有顯著(zhù)優(yōu)勢，該研究被提前終止，并且促成了2016年美國食品藥品管理局（FDA）批準palbociclib聯(lián)合氟維司群用于內分泌治療失敗MBC的適應證。PALOMA-3血清學(xué)樣本庫研究中，通過(guò)血清ctDNA檢測發(fā)現：入組患者中存在高比例的ESR1突變，提示ESR1突變與內分泌治療耐藥相關(guān)。研究還發(fā)現與氟維司群?jiǎn)嗡幈容^，不論是否存在ctDNAESR1突變，患者都能從palbociclib聯(lián)合氟維司群的治療中獲益更多：無(wú)ESR1突變者（聯(lián)合組對比單藥組的mPFS期為9.5個(gè)月對3.8個(gè)月；HR=0.44，P<0.0001），存在ESR1突變者（兩組mPFS期為9.4個(gè)月對4.1個(gè)月；HR=0.52，P=0.0052）。CDK4/6抑制劑聯(lián)合氟維司群在內分泌治療耐藥的患者中與內分泌敏感者中有著(zhù)一樣的療效優(yōu)勢，這一發(fā)現已經(jīng)超出了我們所了解的CDK/6抑制劑與細胞周期相關(guān)的作用機制范疇。該藥更深層次的作用機制仍有待探索。（2016ASCO）

　　依維莫司聯(lián)合氟維司群對于A(yíng)I耐藥性MBC的新選擇

　　PrECOG0102研究

　　該研究入組130例曾行AI治療的HR+、HER2-絕經(jīng)后MBC，比較依維莫司+氟維司群與氟維司群?jiǎn)嗡幍寞熜?。研究結果顯示，依維莫司聯(lián)合氟維司群較單藥氟維司群治療顯著(zhù)提高的mPFS期約5個(gè)月（兩組mPFS期分別為10.4個(gè)月和5.1個(gè)月，HR：0.61，P=0.02）。兩組總生存（OS）無(wú)顯著(zhù)差異。本研究中依維莫司治療的安全性結果與BOLERO-2研究一致，最常見(jiàn)的3級不良事件為口腔炎。值得指出的是，本研究未預防性使用皮質(zhì)類(lèi)固醇漱口水，而后者被今年圣安東尼奧乳腺癌會(huì )議（SABCS）報告的一項使用糖皮質(zhì)激素漱口以改善依維莫司口腔炎反應的SWISH研究證實(shí)，可將1~2級口腔炎風(fēng)險從65%降至20%。PrECOG0102研究是繼BOLERO-2研究（mTOR抑制劑聯(lián)合甾體類(lèi)AI）和TAMRAD研究（mTOR抑制劑聯(lián)合TAM）后，mTOR抑制劑用于A(yíng)I耐藥的MBC的又一新選擇。（2016SABCS）

　　PI3K抑制劑在經(jīng)mTOR抑制劑治療的內分泌耐藥人群的精準突破

　　BELLE-3研究

　　本研究將既往mTOR抑制劑治療進(jìn)展的432例HR+、HER2-MBC按2：1隨機分入PI3K抑制劑（buparlisib）聯(lián)合氟維司群組或氟維司群?jiǎn)嗡幗M。結果顯示，聯(lián)合組較單藥組顯著(zhù)延長(cháng)了PFS期（3.9個(gè)月對1.8個(gè)月，HR：0.67，P＜0.001)，兩組6個(gè)月PFS率分別為31%和20%，兩組ORR分別為7.6%和2.1%，24周CBR分別為24.6%和15.4%。進(jìn)一步分析顯示，buparlisib組的療效優(yōu)勢主要來(lái)自于PIK3CA突變的患者：PIK3CA突變者中buparlisib組較對照組明顯改善mPFS期（4.7個(gè)月對1.6個(gè)月，HR：0.50），PIK3CA無(wú)突變者兩組PFS期無(wú)統計學(xué)差異。對于內臟轉移者，buparlisib組獲益更大。Buparlisib的副反應主要集中在肝功能損害和抑郁、焦慮等情緒變化方面。正在研究中的特異性aPI3K抑制劑alpelisizb有望在療效和副反應方面取得較buparlisib更大的突破。（2016SABCS）

　　LUX-Breast1研究

　　此項由徐兵河教授任主要研究者（PI）的全球多中心Ⅲ期臨床研究入組HER2+曲妥珠單抗耐藥的MBC（曲妥珠單抗輔助治療后12個(gè)月復發(fā)轉移或晚期一線(xiàn)曲妥珠單抗治療6個(gè)月內進(jìn)展），旨在比較阿法替尼聯(lián)合長(cháng)春瑞濱（NVB）與繼續曲妥珠單抗聯(lián)合NBV的療效。24個(gè)月的中期分析結果顯示，阿法替尼聯(lián)合NVB與曲妥珠單抗聯(lián)合NVB兩組mPFS相似（5.5個(gè)月和5.6個(gè)月），阿法替尼組mOS更短（20.5個(gè)月和28.6個(gè)月，HR=1.48)，且耐受性更差。由于阿法替尼聯(lián)合NVB治療安全性及療效評估更差，該研究提前終止。

　　LUX-Breast1研究是繼HERMINE研究和GBG-26研究后又一次有力地證實(shí)了曲妥珠單抗為基礎的方案仍是曲妥珠單抗治療進(jìn)展的HER2陽(yáng)性MBC的重要選擇。（2016年ASCO，LancetOncol2016）

　　曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼并未在新輔助治療中取得優(yōu)勢

　　NSABPB41研究

　　這項Ⅲ期臨床研究比較AC-wP（每周紫杉醇）聯(lián)合T（曲妥珠單抗）或L（拉帕替尼）或T+L（曲妥珠單抗+拉帕替尼）用于新輔助治療的療效。預設的配對比較情況下，無(wú)論是拉帕替尼聯(lián)合曲妥珠單抗（AC-wP+T+L）還是拉帕替尼替代曲妥珠單抗（AC-WP+L）的RFI或OS結果均未顯示顯著(zhù)優(yōu)于曲妥珠單抗(AC-WP+T)（P值分別為0.14和0.33）。雙靶向治療T+L組也未較曲妥珠單抗組顯著(zhù)提高pCR率（62%比52%，P=0.095）。和其他新輔助靶向治療的臨床研究一樣，病例完全緩解（pCR）對無(wú)復發(fā)間期（RFI）和OS的改善更顯著(zhù)地表現在ER/PR陰性的患者群中。（2016ASCO）

　　KEYNOTE-012研究

　　該研究是Ⅰb期研究，探索程序性死亡受體-1（PD-1）抑制劑pembrolizumab（10mg/kg，每?jì)芍芤淮危┲委烶D-L1表達陽(yáng)性的多程治療后晚期三陰乳腺癌（TNBC）。結果顯示，27例可評估的患者中，ORR為18.5%，包括1例（3.7%）臨床緩解（CR）和4例（14.8%）部分緩解（PR），其中有3例從pembrolizumab取得持續獲益。此外，還有7例（25.9%）患者疾病穩定。研究中pembrolizumab的總臨床獲益率為22.2%。CR的1例患者在達到CR后中斷治療，11個(gè)月后仍處于CR狀態(tài)。2例PR的患者在完成24個(gè)月治療后停藥，其中1例緩解時(shí)間維持了22.7個(gè)月。從療效來(lái)看，晚期難治性三陰乳腺癌患者從單藥pembrolizumab中獲益不多，然而一旦治療有效，則獲益時(shí)間很長(cháng)，且停藥后依然能持續。

　　三陰性乳腺癌的預后極差，PD-1抑制劑pembrolizumab能否取得明顯成功還有待更多的臨床試驗證實(shí)。正在進(jìn)行中的Ⅱ期研究KEYNOTE-086將繼續評估單藥Pembrolizumab作為后線(xiàn)治療的有效性和安全性。Ⅲ期研究KEYNOTE-119在轉移性三陰乳腺癌二線(xiàn)或三線(xiàn)治療中對單藥pembrolizumab和化療進(jìn)行比較。Ⅲ期研究KEYNOTE-355則探索了一線(xiàn)pembrolizumab聯(lián)合化療的療效。

　　2016晚期乳腺癌治療進(jìn)展結語(yǔ)

　　由于CDK4/6抑制劑的快速研發(fā)，以及對PI3K/mTOR通路了解的深入，HR+晚期乳腺癌的一線(xiàn)內分泌治療以及逆轉內分泌耐藥的治療選擇都較以往有革命性的突破。曲妥珠單抗仍然是各個(gè)階段抗HER2治療的基石藥物。晚期難治性三陰性乳腺癌的預后極差，PD-1抑制劑能否取得明顯成功還有待更多的臨床試驗證實(shí)。