卵巢癌是女性生殖器官常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，發(fā)病率僅次于子宮頸癌和子宮體癌而列居第三位。但卵巢上皮癌死亡率卻占各類(lèi)婦科腫瘤的首位，對婦女生命造成嚴重威脅。

　　由于卵巢的胚胎發(fā)育、組織解剖及內分泌功能較復雜，早期癥狀不典型，術(shù)前鑒別卵巢腫瘤的組織類(lèi)型及良惡性相當困難。例如卵巢上皮癌患者，手術(shù)中發(fā)現腫瘤局限于卵巢的僅占30%，大多數已擴散到子宮，雙側附件，大網(wǎng)膜及盆腔各器官。

　　長(cháng)期以來(lái)，卵巢癌治療效果一直未能得到有效改善，尤其是卵巢癌化療藥物耐藥性的產(chǎn)生使卵巢癌的治療更加困難。目前國內外均對化療藥物尤其是鉑類(lèi)化療藥物的耐藥機制進(jìn)行了深入研究，那么，導致卵巢癌化療耐藥的發(fā)生機制究竟又是什么？

　　靶前耐藥

　　靶前耐藥是指化療藥物在到達靶細胞之前，藥力及生物利用率便明顯下降，致使癌細胞對化療藥物不敏感。具體機制包括：

　　細胞內有效藥物濃度降低

　　鉑類(lèi)耐藥時(shí)，細胞內鉑類(lèi)藥物濃度常常降低，這可能與吸收減少、分泌增加或胞內儲存減少有關(guān)。

　　研究發(fā)現，銅離子轉運蛋白不僅參與了銅離子的代謝，也參與了鉑類(lèi)抗腫瘤藥物的細胞轉運環(huán)節。參與入胞的銅特異性轉運蛋白（Ctr1）表達的變化可顯著(zhù)影響細胞對藥物的敏感性。

　　順鉑單獨作用于卵巢癌細胞時(shí)，可造成Ctr1的表達下降，導致癌細胞對順鉑的敏感性降低；另外銅離子轉運蛋白ATP7a和ATP7b則參與了鉑類(lèi)藥物的出胞過(guò)程，其表達升高也直接導致癌細胞對藥物的敏感性下降。

　　有報道稱(chēng)，ATP激酶——如多藥耐藥蛋白（MRP1、MRP2、MRP3和MRP5）——通過(guò)促進(jìn)順鉑分泌，能夠調節順鉑耐藥的程度。其中MRP2作為最主要的ATP激酶，在鉑類(lèi)耐藥細胞中的表達明顯增加。

　　細胞內解毒

　　胞內硫醇如金屬硫蛋白、谷胱甘肽（GSH）與鉑類(lèi)作用，使其失活。

　　低分子量，富含半胱氨酸的金屬硫蛋白，能夠保護細胞免受氧化應激。金屬硫蛋白低表達細胞更適用于順鉑化療，可作為順鉑化療效果的重要預測指標。

　　可溶性耐藥相關(guān)鈣結合蛋白（Sorcin）

　　Sorcin是一個(gè)22ku的鈣結合蛋白，首先發(fā)現于多藥耐藥細胞中。研究證實(shí)，Sorcin在卵巢癌耐藥細胞中過(guò)表達，可結合細胞中的鈣離子，導致細胞內游離鈣離子濃度下降，繼而造成鈣離子介導的磷酸酶活性降低。

　　這使得具有藥泵功能的P-gp的磷酸化水平升高，最終導致卵巢癌細胞的耐藥。

　　靶上耐藥

　　靶上耐藥是指抗腫瘤藥物已經(jīng)作用于靶細胞，但是未有效損傷腫瘤細胞。這主要與細胞的DNA修復異常有關(guān)。

　　以順鉑為例，順鉑進(jìn)入細胞后誘導DNA損傷。如果修復及時(shí)，細胞就對順鉑產(chǎn)生了耐藥，DNA修復途徑主要有核苷酸切除修復（NER）、錯配修復（MMR）、同源重組修復（HRR）、跨損傷修復（TLS）和堿基切除修復（BER）等。

　　NER是切除修復交叉互補蛋白（ERCC1）和著(zhù)色性干皮?。╔PF）蛋白組成的復合物。研究發(fā)現ERCC1的高表達可能是導致順鉑耐藥的主要原因。

　　MMR中MLH1和MSH2的破壞導致了卵巢癌發(fā)生了順鉑耐藥。

　　BRCA1是HRR系統中的關(guān)鍵部分，BRCA1蛋白受到抑制時(shí)，DNA修復能力明顯下降，細胞凋亡明顯增加，發(fā)生順鉑耐藥時(shí)，細胞中BRCA1蛋白呈現高表達。

　　靶后耐藥

　　靶后耐藥是指抗腫瘤藥物已經(jīng)作用于靶細胞后，并沒(méi)有引起后續的凋亡等反應而損傷細胞。產(chǎn)生靶后耐藥的機制可能是信號轉導通路失調，影響細胞凋亡。

　　研究發(fā)現，磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）信號通路通過(guò)調控多個(gè)細胞凋亡相關(guān)家族抑制細胞凋亡。

　　PI3K/Akt信號通路是卵巢癌化療耐藥的關(guān)鍵調控因素，而抑制該通路可以明顯增加腫瘤細胞對化療的敏感性。Akt可能通過(guò)調節順鉑來(lái)抑制FLICE抑制蛋白（FLIP）的泛素化，進(jìn)而導致卵巢癌化療耐藥。

　　而細胞外調節蛋白激酶1/2（ERK1/2）信號通路亦是調控細胞生長(cháng)和分化的重要環(huán)節，ERK1/2的過(guò)度激活也可通過(guò)抑制細胞凋亡促使腫瘤多藥耐藥的發(fā)生。

　　其他凋亡前信號轉導通路，如促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）家族成員也可以促進(jìn)順鉑耐藥表型的表達。在鉑類(lèi)耐藥細胞中，MAPK失活，限制了凋亡信號通過(guò)FAS/FASL系統轉導，從而導致耐藥。

　　最后，自噬的異常也與靶后耐藥密切相關(guān)。自噬是除凋亡外細胞的另一種程序性死亡方式，可以去除損傷細胞，促進(jìn)內環(huán)境的穩定。理論上，自噬應該與凋亡一樣，通過(guò)被抑制來(lái)增強細胞耐藥性，自噬的增強加強了細胞對化療藥物耐藥性。