病例要點(diǎn)

　　RET重排肺腺癌患者對培美曲塞高度敏感。化療聯(lián)合長(cháng)療程重組人血管內皮抑制素（恩度）一線(xiàn)治療非小細胞肺癌（NSCLC）生存顯著(zhù)獲益，表皮生長(cháng)因子受體（EGFR）野生型更顯著(zhù)?？傊?，重組人血管內皮抑制素安全有效，讓患者“重獲新生”。

　　病例簡(jiǎn)介

　　患者男性，43歲，2014年6月以“咳嗽3月余，痰中帶血2周”就診?；颊吖δ軤顟B(tài)評分（PS）為1分，既往體健，無(wú)煙酒史。查體示，全身淺表淋巴結未觸及腫大，左下肺呼吸音稍低。胸CT檢查提示考慮左肺癌并兩肺轉移瘤，腹部CT、頭部MRI、全身ECT未見(jiàn)異常。

　　2014年6月14日，行纖維支氣管鏡檢查，病理活檢示，（左肺）低分化癌。免疫組化檢查示，支持低分化腺癌。CK+、Vim-、CK5/6-、P63-、P40-、CK7+、TTF1+、Napsin-A+、Syn-、CD56-、Ki-67高表達?；驒z測結果示，EGFR野生型、間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性、RET重排。

　　診斷

　　左肺腺癌雙肺轉移Ⅳ期

　　RET重排

　　一線(xiàn)治療

　　治療依據

　　美國綜合癌癥網(wǎng)絡(luò )（NCCN）指南和中國指南指出，對于晚期肺腺癌患者，EGFR野生型和ALK陰性者，若PS評分0~2分，一線(xiàn)治療選擇化療±抗血管生成治療，其中化療首選培美曲塞方案，但對于RET突變者，尚不清楚培美曲塞是否為最佳選擇。

　　2015年發(fā)表的一項研究表明，對于RET重排的患者，一線(xiàn)選擇培美曲塞化療，客觀(guān)緩解率（ORR）可達45%，疾病控制率（DCR）達到91%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）達到20個(gè)月，中位總生存期（OS）達到2年以上。而指南推薦的Cobazanitinib一線(xiàn)治療的中位PFS僅10個(gè)月，中位OS僅7個(gè)月。

　　因此，對于RET基因重排的患者，一線(xiàn)選擇培美曲塞化療具有高度敏感性。而在化療基礎上聯(lián)合抗血管生成治療可以提高療效已經(jīng)成為共識。

　　《中國原發(fā)性肺癌診療規范（2015年版）》也推薦一線(xiàn)化療基礎上聯(lián)合血管內皮抑制素。

　　研究表明，重組人血管內皮抑制素聯(lián)合化療治療所有類(lèi)型NSCLC，中位OS遠遠超越12個(gè)月，且不限于非鱗癌，鱗癌患者同等獲益，用藥4個(gè)周期以上，中位OS超越20個(gè)月。一線(xiàn)即聯(lián)合重組人血管內皮抑制素比多線(xiàn)之后再聯(lián)合重組人血管內皮抑制素，可使中位OS延長(cháng)3個(gè)月以上。

　　張力教授等的持續靜脈滴注重組人血管內皮抑制素聯(lián)和培美曲塞+卡鉑治療晚期NSCLC的Ⅰ期臨床研究表明，15mg/m2治療組的療效最佳，且不增加嚴重不良反應。

　　患者要求縮短住院時(shí)間，最終選擇重組人血管內皮抑制素30mg方案。

　　方案及評效

　　自2014年6月18日開(kāi)始，給予培美曲塞、順鉑+重組人血管內皮抑制素（30mg泵注d1-7）化療4個(gè)周期，每2個(gè)周期復查評效，結果表明，2個(gè)周期和4個(gè)周期后評效均為疾病穩定（SD）。

　　不良反應

　　患者治療不良反應輕微，僅為Ⅰ度中性粒細胞減少、Ⅰ度惡心、嘔吐反應，

　　未出現明顯的其他化療相關(guān)不良事件。

　　維持治療

　　治療依據

　　下一步治療如何選擇？是觀(guān)察等待、單藥維持還是雙藥維持？

　　一線(xiàn)治療之后，部分緩解（PR）、完全緩解（CR）、SD患者接受維持及更多線(xiàn)的治療，已經(jīng)成為共識，該患者選擇培美曲塞原藥維持。

　　一項化療聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐珠單抗治療非鱗NSCLC的Ⅲ期研究表明，雙藥維持或可進(jìn)一步改善患者生存。

　　一項重組人血管內皮抑制素Ⅲ期研究表明，治療周期長(cháng)的病例進(jìn)展的風(fēng)險降低，平均每延長(cháng)1個(gè)周期，風(fēng)險降低約40%（HR=0.59，P=0.0000），治療周期長(cháng)的患者死亡風(fēng)險降低，平均每延長(cháng)1個(gè)周期，死亡風(fēng)險降低約50%（HR=0.51，P=0.0000）。

　　北京腫瘤醫院方健教授等的長(cháng)療程重組人血管內皮抑制素治療聯(lián)合化療一線(xiàn)治療晚期非小細胞肺癌療效和安全性的回顧性研究發(fā)現，長(cháng)療程重組人血管內皮抑制素維持治療可使PFS延長(cháng)3個(gè)月以上，中位OS延長(cháng)將近10個(gè)月，其中EGFR野生型患者獲益更為明顯，中位OS達31.7個(gè)月，并且足療程應用不增加治療相關(guān)嚴重副反應。

　　方案及療效評價(jià)

　　患者最終選擇培美曲塞+重組人血管內皮抑制素的雙藥維持治療，2、4、8、16個(gè)周期的療效評價(jià)均為SD，18個(gè)周期時(shí)出現疾病進(jìn)展（PD），此時(shí)患者已經(jīng)獲得23.6個(gè)月PFS，且OS將繼續獲益。

　　專(zhuān)家點(diǎn)評

　　RET基因重排為NSCLC少見(jiàn)的基因突變類(lèi)型，約占1%~2%。目前此類(lèi)患者的臨床試驗和可借鑒的經(jīng)驗較少。

　　這是一例EGFR和ALK雙陰性、RET基因重排的晚期肺腺癌（雙肺轉移）患者，按照指南首選含鉑雙藥化療，也可嘗試RET抑制劑。在此基礎上，能夠積極查閱資料。對此少見(jiàn)基因突變類(lèi)型的患者，選用培美曲塞聯(lián)合鉑類(lèi)雙藥化療加用重組血管內皮抑制素并重組人血管內皮抑制素長(cháng)周期維持治療，使患者獲得了長(cháng)期生存。

　　總體來(lái)說(shuō)，這是一例能夠遵循臨床診療規范又敢于創(chuàng )新和嘗試并取得成功的少見(jiàn)基因突變的典型案例。