2016年的歷史車(chē)輪已駛過(guò)，在過(guò)去的這一年中，血液腫瘤在治療方面取得了很多鼓舞人心的進(jìn)展。前些日子，小編發(fā)布了有關(guān)急性白血病、骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤在2017年的發(fā)展前景。那么，對于較常見(jiàn)的急性淋巴細胞白血病和慢性淋巴細胞白血病而言，治療及研究領(lǐng)域在2017年有何發(fā)展前景呢？

　　急性淋巴細胞白血病

　　近年來(lái)，兒童急性淋巴細胞白血?。ˋLL）在治療方面取得了重大進(jìn)展，在不使用任何新藥的情況下，產(chǎn)生了很好的治愈率，但必須嚴格地及時(shí)和持續給藥。青少年和年輕成人ALL患者的治療也取得了相應的發(fā)展。另外，隨著(zhù)對基因譜認識的加深，多個(gè)成人年ALL分子學(xué)亞型也被識別出來(lái)。

　　費城染色體陽(yáng)性（Ph+）ALL患者經(jīng)TKI和類(lèi)固醇或TKI聯(lián)合化療治療后，均產(chǎn)生了很好的疾病反應，雖然現在尚不明確達到完全分子學(xué)緩解的患者是否需要繼續接受治療，但專(zhuān)家仍然建議大多數患者應接受造血干細胞移植。

　　相關(guān)研究已明確證實(shí)，單克隆抗體可有效治療ALL。據報道，約30%的B細胞ALL患者存在CD20表達，并且治療方案中額外添加抗CD20單克隆抗體利妥昔單抗可帶來(lái)更顯著(zhù)的臨床獲益。

　　Blinatumomab，一種雙特異性單鏈抗體，55KDa小分子基因工程復合物，通過(guò)2個(gè)SCFv鏈分別特異性結合CD19陽(yáng)性B細胞和CD3陽(yáng)性T細胞，不依賴(lài)共刺激信號激活T細胞并貼近CD19陽(yáng)性B細胞，促使其溶解。有研究表明，Blinatumomab在復發(fā)/難治性ALL的治療中表現出很強的活性。

　　Inotuzumab是一種以CD22為靶點(diǎn)的單克隆抗體，90%以上的B細胞ALL患者會(huì )存在CD22抗原表達。在III期隨機研究中，inotuzumabozogamicin單藥治療復發(fā)/難治性成人ALL患者的療效顯著(zhù)優(yōu)于標準加強化療。

　　CAR-T細胞即嵌合抗原受體T細胞免疫療法，可以特異性地識別腫瘤相關(guān)抗原，使效應T細胞更具有靶向性、活性和持久性。截止目前，CAR-T細胞療法已經(jīng)取得了較大進(jìn)展，其中最成功的就是抗CD19CAR-T細胞療法在晚期A(yíng)LL中的應用。目前治療ALL、AML和MDS的靶向其他抗原的CAR-T細胞療法正在開(kāi)發(fā)之中，并且將有可能與分子靶向藥物聯(lián)合后能帶來(lái)更好的臨床獲益。

　　慢性淋巴細胞白血病

　　在2015年和2016年美國血液學(xué)年會(huì )（ASH）上，研究人員呈現了很多探討多重新藥及其聯(lián)合方案治療CLL的試驗。在一項2期研究中，106例del（17p）復發(fā)/難治性CLL患者經(jīng)venetoclax治療后，總緩解率將近80%，并因此獲得FDA的審批。

　　會(huì )議期間，Juno報道了21例CLL患者經(jīng)抗CD19CAR-T細胞療法治療后，總緩解率為70%~80%，達到完全或部分緩解的患者無(wú)進(jìn)展生存率和總生存率明顯更好；另外，來(lái)自賓夕法尼亞大學(xué)的研究者報道44例CLL患者經(jīng)抗CD19CAR-T細胞療法（CTL019）治療后表現出約50%的總緩解率。

　　CLLM1研究的期中分析顯示，一線(xiàn)治療后給予來(lái)那度胺維持治療可延長(cháng)高危慢性淋巴細胞白血?。–LL）患者的無(wú)進(jìn)展生存期。中位觀(guān)察期17.7個(gè)月時(shí)，來(lái)那度胺組的無(wú)進(jìn)展生存期未達，而安慰劑組為14.6個(gè)月，但總生存期差異并不顯著(zhù)。在CONTINUUM試驗中，患者在二線(xiàn)治療后進(jìn)行了來(lái)那度胺維持治療，中位觀(guān)察期約31個(gè)月，來(lái)那度胺組的無(wú)進(jìn)展生存期也顯著(zhù)優(yōu)于安慰劑組（33.9個(gè)月vs9.2個(gè)月）。

　　與安慰劑聯(lián)合苯達莫司汀和利妥昔單抗的療效相比，Idelalisib聯(lián)合苯達莫司汀和利妥昔單抗的無(wú)進(jìn)展生存期（23vs11.1個(gè)月）和總生存期（未達vs40.6個(gè)月）獲益更顯著(zhù)，但3級以上不良反應和嚴重不良反應的發(fā)生率也更高。

　　Venetoclax治療先前經(jīng)依魯替尼（ibrutinib；n=43）或idelalisib（n=21）治療后的患者，總緩解率60%~70%，但完全緩解率較低，估計中位隨訪(fǎng)11.8個(gè)月時(shí)的無(wú)進(jìn)展生存率為80%。中位無(wú)進(jìn)展生存率和總生存率均未達。在評估的患者中，45名患者達到MRD陰性。

　　在另一項試驗中，acalabrutinib治療了33例依魯替尼不耐受的CLL患者，總緩解率為79%，緩解持續時(shí)間至少12個(gè)月，僅1名患者達到完全緩解。

　　在一項Ib/II期研究中，12例復發(fā)/難治性CLL患者接受了長(cháng)達14個(gè)療程的obinutuzumab聯(lián)合依魯替尼和venetoclax治療，結果顯示2例患者完全緩解，10例患者部分緩解，其中4名患者達到骨髓MRD陰性，7名患者在第9個(gè)療程治療結束達到外周血MRD陰性。中性粒細胞減少癥是常見(jiàn)的不良反應，但未發(fā)現3級以上感染、劑量限制性毒性和腫瘤溶解綜合征。

　　TGR-1202是一種PI3Kdelta抑制劑，其結構不同于idelalisib或duvelisib，所以產(chǎn)生的毒性較輕微。在一項研究中，18名復發(fā)/難治性CLL患者接受了TGR-1202和依魯替尼聯(lián)合治療，總緩解率為88%，完全緩解率為6%。隨訪(fǎng)11個(gè)月時(shí)，估計1年無(wú)進(jìn)展生存率和總生存率均為94%。

　　BGB-3111是一種具有高選擇性新型BTK抑制劑。在一項研究中，46例CLL或小淋巴細胞性淋巴瘤患者接受了該藥治療，中位隨訪(fǎng)8.6個(gè)月，總緩解率為96%（無(wú)完全緩解），無(wú)疾病進(jìn)展證據。9%的患者發(fā)生了3/4級中性粒細胞減少，2%的患者發(fā)生了3/4級出血事件。

　　除上述研究結果以外，還需關(guān)注以下幾項重要的試驗：

　　依魯替尼+venetoclax一線(xiàn)治療的療效（Pharmacyclics2期試驗）

　　依魯替尼+venetoclax在復發(fā)或難治性患者中的治療作用（Stanford/CityofHope1期試驗）

　　Acalabrutinibvs依魯替尼（Acerta3期試驗）

　　目前正在進(jìn)行的聯(lián)合研究和MRD分析主要是圍繞著(zhù)新型方案能否在1~2年后停止治療，但除此之外，開(kāi)展CART細胞療法的相關(guān)研究非常重要，尤其是在多重復發(fā)或高危人群中的臨床價(jià)值。另外，還需探討能更好地解決Richter變換的方法。2016年ASH期間，研究人員報道了一項正在進(jìn)行的試驗數據，29例CLLRichter變換患者接受了acalabrutinib治療，并且在A(yíng)SH召開(kāi)時(shí)的總緩解率為38%，但中位無(wú)進(jìn)展生存期僅3.2個(gè)月。很顯然，目前對于治療發(fā)生嚴重并發(fā)癥的CLL患者來(lái)說(shuō)，仍然存在一個(gè)很大的缺口。