盡管手術(shù)是可切除食管癌的根治性治療措施，但是約2/3的食管癌患者初診時(shí)多因腫瘤期別較晚、高齡或因其他嚴重合并癥而無(wú)法接受手術(shù)。對病變不可切除或不能耐受手術(shù)（不可手術(shù)）且無(wú)遠處轉移的食管癌患者而言，根治性放療為最重要的治療手段。特別是對于腫瘤位于隆突水平以上的可手術(shù)食管癌患者，因其周?chē)馄式Y構復雜、重要臟器較多，手術(shù)操作困難，因此R0切除率相對較低，對這部分患者根治性放療有可能是較手術(shù)更為優(yōu)選的治療方案。在臨床中，要實(shí)現根治性放療的獲益，核心問(wèn)題主要包括以下幾個(gè)方面。

　　根治性放療在食管癌治療中的臨床應用

　　在局部晚期食管癌治療中的應用

　　放射治療雖為有效的局部治療方法，但對食管癌行單純放療療效較差，5年生存率約8%~16%，且放療失敗后治療仍以局部為主，約70%~80%患者的死亡源于局部失敗。理論上，同步放化療可通過(guò)化療藥物的放射性增敏作用進(jìn)一步提高局部控制率從而有可能改善生存，因此，根治性同步放化療（DCRT）在局部晚期食管癌的根治性治療中得到廣泛研究和應用。

　　對于不可手術(shù)局部晚期食管癌，DCRT為目前推薦的標準治療。關(guān)于DCRT對比根治性放療（DRT）有多項前瞻性隨機分組研究，大部分研究結果表明，DCRT可顯著(zhù)改善患者局部區域控制（LRC）和總生存（OS）。其中RTOG85-01研究結果提示，DCRT組較DRT組中位生存時(shí)間（MST）顯著(zhù)延長(cháng)，1年、2年及5年生存率顯著(zhù)提高，LRC和遠地控制也得到顯著(zhù)改善。一項薈萃（meta）分析也獲得同樣結果。另一項meta分析顯示，DCRT可顯著(zhù)降低患者1~2年死亡率，治療后局部病變持續存在率及復發(fā)率亦降低。

　　對于可手術(shù)的局部晚期食管癌，行DCRT治療是否能夠替代根治性手術(shù)目前仍存爭議。關(guān)于DCRT對比單純手術(shù)的研究較少，且多為Ⅰ~Ⅱ臨床期研究。香港一項隨機分組研究表明，對于胸中、下段食管鱗癌（ESCC）患者而言，DCRT的長(cháng)期療效與手術(shù)相當。一項meta分析的結果同樣表明，手術(shù)與DCRT的OS無(wú)顯著(zhù)差異。這些研究均提示，DCRT可作為因高齡、重大合并癥無(wú)法耐受手術(shù)或拒絕手術(shù)的局部晚期食管癌患者理想治療模式。

　　局部晚期食管癌行DCRT后局部失敗率仍較高，約為40%，治療后因局部失敗死亡比例高達64%~85%；那進(jìn)一步行手術(shù)治療能否帶來(lái)生存獲益？

　　兩項隨機分組研究對DCRT和新輔助放化療（CRT）加手術(shù)治療局部晚期食管癌的療效進(jìn)行比較。其中，FFCD9102研究發(fā)現，手術(shù)的加入并未顯著(zhù)改善生存，且術(shù)后3月死亡率顯著(zhù)增加。另一項由德國開(kāi)展的多中心隨機分組研究表明，盡管手術(shù)組局部無(wú)復發(fā)生存率顯著(zhù)提高，但治療相關(guān)死亡也顯著(zhù)增加，而兩組患者OS相當。以上兩項隨機分組研究結果顯示，在CRT基礎上加入手術(shù)帶來(lái)的局控改善最終并未能轉化為生存獲益，可能與術(shù)后嚴重并發(fā)癥及死亡相關(guān)。近期meta分析也顯示，術(shù)前同步放化療＋手術(shù)與DCRT相比，治療的并發(fā)癥和OS沒(méi)有顯著(zhù)差異，但是手術(shù)組治療相關(guān)死亡率顯著(zhù)增加。

　　一家治療經(jīng)驗豐富的醫療機構對局部晚期ESCC患者的對照研究結果顯示，新輔助放化療后手術(shù)治療組患者2年生存率約52%。該結果較FFCD9102研究中DCRT組40%的2年生存率大大提高，這提示對局部晚期ESCC患者CRT后手術(shù)治療需在經(jīng)驗豐富的醫療中心進(jìn)行，以最大程度降低手術(shù)并發(fā)癥及死亡率，從而獲得進(jìn)一步改善生存的可能。

　　因此，對于同步放化療有效的局部晚期ESCC患者，推薦根治性同步放化療，并于治療結束后密切監測有無(wú)殘存腫瘤；對于病變殘留患者，可于同步放化療后于有豐富治療經(jīng)驗的醫療中心行進(jìn)一步手術(shù)治療。

　　在早期食管癌治療中的應用

　　若病變僅局限于黏膜內（T1a），則淋巴結轉移概率極低，可行內鏡下黏膜切除術(shù)（EMR），而病變長(cháng)度＞5cm或EMR后環(huán)周切緣陽(yáng)性者，建議行根治性放療。

　　若食管癌病變累及黏膜下（T1b），淋巴結轉移概率大大增加，根據文獻報道數值約為10%~50%，對這一期別病變推薦根治性手術(shù)治療，但患者也因此必須承擔手術(shù)對器官、功能損傷的風(fēng)險。

　　日本幾項研究對T1bN0期早期食管癌患者應用根治性放療后發(fā)現，其療效與根治性手術(shù)相當，患者的5年OS率可達43%~62%，且并發(fā)癥較少?；仡櫺匝芯恳脖砻?，Ⅰ期食管癌根治性放（化）療后區域淋巴結復發(fā)率僅為6.1%。目前，日本的一項前瞻性Ⅲ期隨機分組研究（JCOG0502）正在進(jìn)行中，旨在對比T1bN0M0患者行根治性手術(shù)或DCRT的療效。該研究初步生存分析將在2018年進(jìn)行，這對T1b早期食管癌患者選擇最優(yōu)根治性治療方案將有明確的指導價(jià)值。

　　食管癌根治性放療技術(shù)要點(diǎn)

　　放療靶區的確定

　　既往研究多采用二維放療技術(shù)，而三維適形放療（3DRT）應用較少。放療靶區多包括腫瘤上下3~5cm及周?chē)?~3cm，部分研究給予中上段食管癌雙鎖骨上預防性放療。

　　近年來(lái)，三維放療技術(shù)已廣泛應用，但局部未控和復發(fā)仍為其主要的失敗模式，提示累及野放療（IFI）可能導致靶區遺漏。針對此問(wèn)題，選擇性淋巴結照射（ENI）的應用逐漸增加。但放療野的擴大必定會(huì )帶來(lái)毒副反應的增加。究竟哪類(lèi)靶區設計是食管癌根治性放療的最佳方案，目前仍存爭議。

　　近期日本一項回顧性研究顯示，ENI與IFRT相比，并未降低轉移淋巴結區的復發(fā)率，3年OS反而趨于降低，而嚴重的晚期毒副作用顯著(zhù)增加。一項比較食管癌IFI與ENI治療的meta分析結果表明，雖然ENI較IFI可顯著(zhù)降低治療后野外失敗率，但其所致放射性肺炎和放射性食管炎的發(fā)生率也顯著(zhù)增加；而兩組的LRC率和OS率無(wú)顯著(zhù)差異，遠處轉移率也相似。

　　因此，食管癌放療的最佳靶區范圍目前尚未形成共識，仍有待于大規模隨機分組研究證實(shí)。

　　放療劑量的選擇

　　單純根治性放療劑量多選擇60~66Gy，而既往研究對于DCRT放療劑量選擇并不統一。究竟局部加量能否帶來(lái)局控及生存獲益？在一項系統回顧中，英國伊利莎白女王醫院的格（JIGeh）醫生指出，腫瘤反應與放療劑量密切相關(guān)，提示可給予局部加量從而提高LRC。

　　而前瞻性隨機分組的INT0123研究結果表明，64.8Gy較50.4Gy的DCRT并未顯示局控及生存的顯著(zhù)優(yōu)勢，且高劑量組治療相關(guān)死亡明顯增加。然而需要注意的是，這項研究應用的是過(guò)時(shí)的兩維放療技術(shù)，而現代放療技術(shù)如3DCRT、調強放射治療（IMRT）、容積旋轉調強放療（VMAT）等均有更好的適形性和靶區劑量均一性，可明顯降低周?chē)＝M織受量。

　　因此，對食管癌根治性放療應用新型放療技術(shù)給予同步加量，能否在不顯著(zhù)增加治療毒副反應的同時(shí)通過(guò)增加LRC進(jìn)而最終改善OS仍有待于前瞻性隨機分組研究證實(shí)。

　　食管癌根治性放療的挑戰

　　如何準確識別根治性放療后pCR患者

　　多項研究表明，達到病理完全緩解（pCR）的患者整體預后較好，5年OS可達50%左右，局部復發(fā)率也較低，僅為約7%。因此，對這部分患者或可免去進(jìn)一步手術(shù)治療，從而幫助其免受術(shù)后嚴重并發(fā)癥的痛苦，并改善治療后生活質(zhì)量。

　　但由于放療區域出現細胞壞死、組織炎癥水腫和纖維化等現象，傳統的影像學(xué)檢查方法如食管造影、胸部CT、食管鏡、超聲內鏡等對于治療后病變殘留，尤其是微小殘留的診斷變得尤為困難。因此，如何合理應用現代檢查手段更好地預測、識別pCR患者值得進(jìn)一步研究。

　　如何預測腫瘤放化療敏感性

　　法國瑪格麗特大學(xué)醫院朱諾（D’Journo）等的研究表明，對根治性同步放化療（DCRT）治療結束后失敗的局限期食管癌患者行挽救手術(shù)，術(shù)后并發(fā)癥明顯增加，其預后較單純手術(shù)或新輔助放化療加手術(shù)者更差。因此，早期識別放化療不敏感人群從而盡早調整治療方案尤為重要。

　　德國慕尼黑工業(yè)大學(xué)維德?tīng)枺℉AWieder）等的研究表明，新輔助放化療治療3周后，正電子發(fā)射斷層顯像（PET/CT）顯示的代謝活動(dòng)變化與腫瘤反應及患者預后相關(guān)。美國MD安德森腫瘤中心蘇祖基（Suzuki）等對接受DCRT治療的食管癌和胃食管結合部癌患者進(jìn)行分析，結果顯示初診PET/CT攝取值越高的患者其生存也越差。

　　目前已有多項研究表明，血液中p53的狀態(tài)與腫瘤放化療反應顯著(zhù)相關(guān)，可作為預測治療反應及預后的分子標記物。一項薈萃（meta）分析結果表明，p53野生型狀態(tài)在新輔助同步放化療（CRT）后有更高的pCR，也提示p53狀態(tài)可較好預測腫瘤放化療敏感性。

　　未來(lái)研究可將PET/CT等先進(jìn)影像學(xué)檢查手段與p53等生物標志物聯(lián)合應用以更好地進(jìn)行腫瘤放療敏感性的預測，從而實(shí)現精準的個(gè)體化治療。

　　聯(lián)合應用靶向藥物

　　食管癌表皮生長(cháng)因子受體（EGFR）表達率約為27%~55%，且EGFR過(guò)表達者預后不佳。EGFR拮抗劑西妥昔單抗與化療聯(lián)合的方案已在多種局部晚期腫瘤治療中得以應用，尤其是對局部晚期頭頸部鱗癌獲益顯著(zhù)。SCOPE1研究評估了局部晚期食管鱗癌（ESCC）患者在DCRT基礎上進(jìn)一步加入西妥昔單抗治療的價(jià)值。結果令人遺憾，顯示聯(lián)合西妥昔單抗治療組的總生存（OS）期反而更短，3~4級非血液學(xué)毒副反應也顯著(zhù)增加。據此研究結果，在DCRT基礎上不再推薦EGFR拮抗劑聯(lián)合治療。

　　人表皮生長(cháng)因子受體2（HER2）是與腫瘤發(fā)生相關(guān)的另一分子標志物。HER2的過(guò)表達也與不良預后相關(guān)。研究表明，約10%~20%的ESCC患者伴有HER2表達上調。體外實(shí)驗研究結果證實(shí)，HER2的過(guò)表達可導致ESCC放療抵抗，因此在根治性放療基礎上加入HER2拮抗劑有可能提高放療敏感性，從而給ESCC患者帶來(lái)局控及生存獲益。目前已有隨機分組研究顯示，對HER2陽(yáng)性胃癌和胃食管結合部癌患者應用HER2單抗聯(lián)合化療，較單純化療有顯著(zhù)生存獲益；而針對食管癌治療中HER2單抗的加入能否獲益，則尚無(wú)研究報道。RTOG1010研究則評估了對HER2過(guò)表達的食管癌患者新輔助CRT基礎上聯(lián)合HER2單克隆抗體的臨床價(jià)值，目前該研究正在進(jìn)行中，結果如何，值得拭目以待。