抗生素的神經(jīng)精神副作用在臨床中相當常見(jiàn)。針對這一課題，美國紐約州阿爾巴尼醫學(xué)中心AdrienneM.Rouiller和BenM.Lomaestro博士在回顧相關(guān)證據后進(jìn)行了探討。原文于1月5日發(fā)表于Medscape。以下為主要內容。

　　流行病學(xué)

　　一旦患者發(fā)生精神狀態(tài)改變，任何情況下均應回顧現有藥物，判斷是否存在藥源性可能。其中，抗生素對精神狀態(tài)的影響常常被忽視；事實(shí)上，此類(lèi)藥物可引發(fā)一系列的神經(jīng)精神癥狀，包括鎮靜、睡眠紊亂、意識混亂、譫妄、驚厥、心境改變、精神病發(fā)作及幻覺(jué)等。

　　精神狀態(tài)改變的類(lèi)型及風(fēng)險因具體藥物而異，高危因素包括使用高劑量、患者現患中樞神經(jīng)系統（CNS）疾病、高齡、腎功能異常等。氟喹諾酮類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)及大環(huán)內酯類(lèi)抗生素誘發(fā)精神狀態(tài)改變的風(fēng)險可能最高；除一些個(gè)案報告外，數據顯示使用頭孢吡肟的重癥監護室（ICU）患者中，有15%出現了此類(lèi)現象；在使用高劑量克拉霉素的老年患者中，這一比例超過(guò)50%。

　　鑒于抗生素的使用頻率很高，臨床醫師應警惕抗生素誘發(fā)精神狀態(tài)改變的風(fēng)險，并與患者及其家人溝通；有效的識別及管理有助于減少共病，改善整體轉歸。

　　機制及病理生理學(xué)

　　抗生素導致精神狀態(tài)改變的確切機制仍不明確，包括針對中樞神經(jīng)系統的直接/間接影響。首先，抗生素可通過(guò)改變神經(jīng)遞質(zhì)傳導直接影響神經(jīng)遞質(zhì)系統，例如氟喹諾酮類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)及青霉素類(lèi)抗生素可拮抗GABA能，進(jìn)而造成中樞神經(jīng)效應。

　　精神狀態(tài)改變也可能繼發(fā)于抗生素的其他副作用。例如有報告稱(chēng)，老年患者或免疫功能缺陷患者使用復方新諾明時(shí)可發(fā)生無(wú)菌性腦膜炎，進(jìn)而間接誘發(fā)精神狀態(tài)改變。

　　另外，抗生素還可與聯(lián)用藥物發(fā)生相互作用，進(jìn)而產(chǎn)生中樞神經(jīng)效應。例如，利奈唑胺與5-HT能藥物聯(lián)用時(shí)可能誘發(fā)5-HT綜合征；抗生素也可抑制細胞色素P450酶，進(jìn)而導致其他具有中樞神經(jīng)效應藥物的蓄積。

　　臨床提示

　　抗生素及抗病毒藥物的神經(jīng)精神副作用

　　氟喹諾酮類(lèi)

　　2016年5月，美國食品及藥物管理局（FDA）發(fā)布安全警報，建議如有其他藥物可供選擇，則應避免使用氟喹諾酮類(lèi)藥物治療常見(jiàn)感染；主要原因在于此類(lèi)藥物潛在的副作用，包括中樞神經(jīng)系統毒性。FDA建議，用藥患者應監測意識混亂及幻覺(jué)的體征和癥狀。

　　β-內酰胺類(lèi)

　　由于側鏈不同，β-內酰胺類(lèi)抗生素引發(fā)精神狀態(tài)改變的風(fēng)險也存在差異：側鏈堿性越強，藥物與GABA受體的親和力越強，發(fā)生神經(jīng)毒性反應的風(fēng)險越高。這也可以解釋美羅培南的神經(jīng)毒性為何輕于亞胺培南。

　　針對神經(jīng)毒性風(fēng)險較高的個(gè)體，如驚厥障礙患者，神經(jīng)毒性的差異有助于指導治療決策。例如，美羅培南和頭孢他啶的神經(jīng)毒性弱于亞胺培南和頭孢吡肟。

　　頭孢菌素類(lèi)

　　一項回顧性研究中，研究者評估了2009-2011年間于ICU內靜脈使用頭孢吡肟的100名患者發(fā)生神經(jīng)精神副作用的情況。結果顯示，15%的患者出現了頭孢吡肟相關(guān)的神經(jīng)毒性；出現毒性的患者既往罹患慢性腎病的比例更高，且未根據腎功能情況進(jìn)行適宜的劑量調整。盡管頭孢吡肟的神經(jīng)毒性較頭孢曲松等其他頭孢類(lèi)藥物更常見(jiàn)，但這些副作用往往識別不足，診斷也存在延遲。

　　甲硝唑

　　甲硝唑和雙硫侖聯(lián)用時(shí)可引發(fā)精神病性發(fā)作，機制為兩者共同抑制了乙醛脫氫酶。一項研究納入了58名使用雙硫侖戒酒的男性受試者；在同時(shí)使用甲硝唑的患者中，20%出現急性精神病發(fā)作/混亂狀態(tài)。

　　甲硝唑的神經(jīng)毒性似乎與藥物蓄積和暴露相關(guān)?？紤]到重復使用該藥的神經(jīng)毒性風(fēng)險，建議限制其療程。

　　唑烷酮類(lèi)（利奈唑胺）

　　利奈唑胺可抑制單胺氧化酶（MAO）A和B，與升高5-HT水平的藥物聯(lián)用時(shí)可能導致5-HT綜合征及其他神經(jīng)系統副作用。5-HT綜合征的神經(jīng)系統表現從震顫到精神狀態(tài)改變、昏迷甚至死亡。有25%的感染科醫生報告稱(chēng)，曾觀(guān)察到利奈唑胺與SSRIs/SNRIs聯(lián)用時(shí)發(fā)生5-HT綜合征。

　　2011年，FDA發(fā)布了一項針對利奈唑胺中樞神經(jīng)系統副作用的警告，此后進(jìn)一步升級，稱(chēng)“利奈唑胺通常不應用于使用5-HT能藥物的患者”。然而在臨床實(shí)踐中，避免聯(lián)用上述兩類(lèi)藥物，或在未充分洗脫的情況下使用，在操作上存在難度。

　　唑類(lèi)抗真菌藥

　　此類(lèi)藥物中，伏立康唑的神經(jīng)毒性似乎最為顯著(zhù)。有報告稱(chēng)，當該藥的血藥濃度>5.5μg/mL時(shí)，20-33%的患者可能出現神經(jīng)系統副作用。

　　2016年，美國感染疾病協(xié)會(huì )發(fā)布的曲霉病治療指南建議，為降低神經(jīng)毒性，伏立康唑的血藥濃度應控制在5-6μg/mL以下。

　　另：抗病毒藥（奧司他韋）

　　由于證據不足及存在沖突，以及流感本身即可出現精神癥狀，奧司他韋與精神狀態(tài)改變的關(guān)系尚存在爭議，發(fā)生率一般較低（5-12%），但在特殊基因型患者中可達到67%。

　　兒童及青少年可能更容易出現此類(lèi)副作用。美國的產(chǎn)品標簽并未強調年齡，而在日本，奧司他韋禁用于這一年齡群體。一項倫敦研究顯示，預防性使用奧司他韋的學(xué)齡兒童中，18%出現了神經(jīng)精神副作用；然而，這些副作用的程度往往較輕，停藥后即緩解。

　　FDA在一項回顧中指出，這些副作用的高發(fā)生率可能與以下因素有關(guān)：對流感相關(guān)腦病認識程度的提高；這一人群使用奧司他韋的機會(huì )更多；以及恰逢不良反應監測的重點(diǎn)時(shí)段。

　　預防及管理

　　住院期間持續存在譫妄可延長(cháng)住院時(shí)間、升高死亡率及增加醫療成本?？股叵嚓P(guān)神經(jīng)精神副作用的預防主要包括：謹慎選用抗生素；適宜的個(gè)體化劑量及監測；合理限制用藥時(shí)長(cháng)?；颊咝?、臨床醫師重視潛在副作用、監測相關(guān)體征及癥狀有助于早期識別。

　　若懷疑患者的精神狀態(tài)改變與抗生素有關(guān)，則應考慮減量，或選用另一種抗生素，或停用相關(guān)治療。大部分情況下，在停用罪犯藥物后，癥狀可在48小時(shí)內消失；對于部分嚴重案例，可考慮包括藥物在內的支持性治療。