MET蛋白是一類(lèi)跨膜受體酪氨酸激酶，通過(guò)肝細胞生長(cháng)因子（HGF）激活。HGF/MET信號通路能誘導細胞增殖、分散、遷移、器官形態(tài)形成、血管發(fā)生等一系列生物效應，這對組織修復和胚胎發(fā)育起重要作用。
然而，HGF/MET信號通路可在HGF自分泌、MET過(guò)表達、MET基因擴增等原因作用下失調，導致細胞的侵襲性生長(cháng)以及腫瘤的演進(jìn)和轉移。MET基因過(guò)表達對非小細胞肺癌（NSCLC）的預后產(chǎn)生了不利影響，其中拷貝數增加與總生存差（HR=1.877）和術(shù)后死亡風(fēng)險增加（HR=1.618）相關(guān)。
靶向治療是NSCLC治療的里程碑式進(jìn)步，對于EGFR陽(yáng)性的患者，EGFRTKI是最為重要的治療選擇。然而，隨之而來(lái)的耐藥已成為靶向治療最嚴峻的挑戰。MET和EGFR的表達存在一定的關(guān)聯(lián)性，且MET突變是EGFRTKI獲得性耐藥的原因之一。
Onartuzumab是重組人源化單克隆抗體，結合MET蛋白胞外結構域從而阻斷HGF的激活作用。Ⅱ期試驗中，在厄洛替尼基礎上增加Onartuzumab治療MET陽(yáng)性的NSCLC，患者的無(wú)進(jìn)展生存（PFS）和總生存（OS）得到改善。
在Ⅱ期研究基礎上，METLungⅢ期研究（近期發(fā)表在JCO）進(jìn)一步評價(jià)了Onartuzumab聯(lián)合厄洛替尼治療MET陽(yáng)性晚期NSCLC的療效和安全性。
研究?jì)热?/strong>
METLung入組499例患者為MET陽(yáng)性局部晚期或轉移性NSCLC，曾接受含鉑化療但疾病進(jìn)展。按1:1比例將患者隨機分配進(jìn)Onartuzumab（15mg/kg）+厄洛替尼（150mg）治療組或安慰劑+厄洛替尼治療組。
主要終點(diǎn)是總生存（OS），次要終點(diǎn)包括無(wú)進(jìn)展生存（PFS）、客觀(guān)緩解率（ORR）、生物標志物分析和安全性。
Onartuzumab+厄洛替尼組中位隨訪(fǎng)7.6個(gè)月，安慰劑+厄洛替尼組中位隨訪(fǎng)8.0個(gè)月。
中位OS：Onartuzumab+厄洛替尼與安慰劑+厄洛替尼組分別為6.8vs9.1個(gè)月，差異無(wú)統計學(xué)意義（以下均按照此順序對比）。
中位PFS：兩組分別為2.7vs2.6個(gè)月，差異無(wú)統計學(xué)意義。
客觀(guān)緩解率：兩組分別為8.4%vs9.6%。
死亡人數：兩組分別為130例(52%)vs114例(46%)。
兩組3-5級不良事件發(fā)生率分別為56.0%vs51.2%，嚴重不良發(fā)生率分別為33.9%vs30.7%。
探索性分析發(fā)現Onartuzumab未提供獲益，而EGFR突變型患者在Onartuzumab治療下有OS縮短的趨勢（HR=4.68）。
結語(yǔ)
Onartuzumab+厄洛替尼并沒(méi)有改善MET陽(yáng)性晚期NSCLC患者的臨床結局，甚至與單藥厄洛替尼相比OS更短。這一結果沒(méi)有達到試驗預期，也沒(méi)能驗證Ⅱ期研究。另外，多種探索性生物標志物的評估也沒(méi)能發(fā)現陽(yáng)性結果，令人遺憾。
?、蚱谟邢Ｍ笃谑〉睦涌刹恢惯@一個(gè)，有其他阻斷MET信號通路的Ⅲ期研究也是陰性結局。Rilotumumab作為HGF抑制劑，在胃癌Ⅱ期試驗結果陽(yáng)性。但是進(jìn)一步的RILOMET-1Ⅲ期研究就失敗了，干預組的中位OS和12個(gè)月生存率均比對照組差。由于效果慘淡，兩組死亡人數不均衡，該研究提前終止了。
Onartuzumab聯(lián)合標準治療的Ⅱ/Ⅲ期研究在治療胃食管腺癌、三陰乳腺癌、復發(fā)性惡性膠質(zhì)瘤和結直腸癌中也有較多失望的結果。這些研究與METLung一道，提示受體阻斷型MET抑制劑或許難以成為一種有效的治療策略。
MET這條路難道不通了嗎？基于目前的數據，似乎針對MET外顯子14跳躍突變的靶向藥物在肺癌中成功的概率更大一些。
健客－國家藥監局認證的合法網(wǎng)上藥店，致力于打造優(yōu)質(zhì)、低價(jià)、便捷的網(wǎng)上藥店和做最值得信賴(lài)的智慧健康服務(wù)平臺
關(guān)于健客 ｜
聯(lián)系我們
