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原發(fā)灶「陰」而腦轉移「陽(yáng)」:乳腺癌HER2表達的時(shí)空異質(zhì)性

2017-01-05 來(lái)源:醫脈通腫瘤科  標簽: 掌上醫生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:一直以來(lái),乳腺癌腦轉移都是臨床的棘手問(wèn)題。癌細胞通過(guò)血道、淋巴道等途徑轉移到腦之后,是否發(fā)生了分子改變,能否進(jìn)行針對性治療都有待探索。

  近期,發(fā)表在JAMAOncology雜志的一項小型臨床研究顯示,人表皮生長(cháng)因子受體2(HER2)陰性乳腺癌患者的腦轉移病灶可能出現HER2陽(yáng)性基因改變,值得臨床密切關(guān)注。該研究同期在2016圣加侖圣安東尼奧乳腺癌會(huì )議上進(jìn)行了報告。

  一直以來(lái),乳腺癌腦轉移都是臨床的棘手問(wèn)題。癌細胞通過(guò)血道、淋巴道等途徑轉移到腦之后,是否發(fā)生了分子改變,能否進(jìn)行針對性治療都有待探索。

  HER2原發(fā)灶陰性,腦轉移陽(yáng)性的晚期乳腺癌患者或可從抗HER2治療中獲益,以往這些病人一般都因原發(fā)灶的陰性檢測結果而排除了靶向治療。對于HER2陽(yáng)性乳腺癌,美國FDA已批準了多個(gè)靶向藥,包括曲妥珠單抗,拉帕替尼、帕妥珠單抗和TDM1。

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  該研究納入20例同時(shí)有原發(fā)灶標本和腦轉移灶標本的探索性隊列(ER陰性10例,ER陽(yáng)性10例),由于這種配對樣本的稀缺性,不進(jìn)行嚴格的排除。

  探索性分析中,20例腦轉移中有17例保持和原發(fā)灶相同的基本基因亞型(PAM50)。盡管整體一致性較強,但17例腦轉移中仍出現了具有潛在臨床干預價(jià)值的基因改變,包括FGFR4(n=6)、FLT1(n=4)、AURKA(n=2)和ESR1表達缺失(n=9)。

  HER2基因增加是最多見(jiàn)的復發(fā)性表達,20例腦轉移中有7例(35%)升高超過(guò)2倍。這7例患者中有3例原發(fā)灶為HER2陰性(總共13例),但配對的腦轉移灶免疫組化顯示HER2強陽(yáng)性(+++)。

  后續驗證納入兩個(gè)隊列,包括17個(gè)樣本配對的病例(已發(fā)表)和7884例富含轉移灶的乳腺癌組織。兩個(gè)驗證性隊列結果與探索性隊列相一致。

  診斷和治療仍存在困難

  該研究揭示了乳腺癌原發(fā)灶和轉移灶HER2基因突變的時(shí)空異質(zhì)性。大約20%的腦轉移患者發(fā)展出新的HER2基因突變。但對于多數(80%)腦轉移來(lái)說(shuō),MRI確診后不能手術(shù)切除檢測,因此就無(wú)法了解轉移灶到底有沒(méi)有基因改變。

  只有約20%的患者能夠提供腦轉移組織,通常在轉移診斷不清或病變較大引起中樞神經(jīng)系統(CNS)問(wèn)題時(shí)才考慮手術(shù),這部分切除后患者才是潛在獲益的主力。

  鑒于手術(shù)的風(fēng)險,必需找到能夠替代組織活檢的生物標志物才能使基因檢測更為便捷,血液和CNS都可成為標志物的來(lái)源。

  在治療方面,如何能使藥物到達腦組織—血腦屏障是擺在腦轉移治療前面的難題。中樞神經(jīng)系統在排出細胞毒素方面很有一套,但治療需要做的則是讓毒素進(jìn)入大腦。曲妥珠單抗會(huì )有效嗎,有可能,但是這種大分子單抗可能對血腦屏障的穿透性較弱。

  其他的可用備選如TDM-1,在一些病例報道中對腦轉移有一定臨床活性;拉帕替尼也是一種小分子藥物,另外多個(gè)靶向HER2的小分子抑制劑也在臨床試驗當中。

  對于乳腺癌腦轉移,給予患者放療、化療內分泌等一般手段似乎讓我們一廂情愿地認為我們在治療。而轉移瘤的復雜時(shí)空變化,可能已經(jīng)超出了我們傳統的認知。

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