明年是JamesParkinson震顫麻痹文章發(fā)表200周年的紀念。而值得關(guān)注的是，2016發(fā)表的幾項研究似乎預示著(zhù)帕金森?。≒D）研究走進(jìn)了新的時(shí)代——大型遺傳數據集與臨床表型的定義在此時(shí)得以結合。

　　GBA突變：帕金森病最大的遺傳危險因素

　　雖然α-突觸核蛋白基因突變是首個(gè)PD單基因顯性遺傳標志的發(fā)現，并且LRRK2基因突變是顯性遺傳性PD最常見(jiàn)的原因，但PD發(fā)病的最大遺傳危險因素卻是GBA突變。GBA基因編碼p-葡萄糖腦苷脂酶，并與Gaucher病的溶酶體酶缺陷相關(guān)。2016年，一些研究已經(jīng)描述了這些PD相關(guān)基因型的表型。

　　LRRK2位點(diǎn)相關(guān)的基因表型變異具有特別重要的意義，因為該基因對于散發(fā)性和家族性PD都有多種影響。LRRK2突變相關(guān)的PD與原發(fā)性PD類(lèi)似，只有輕微的臨床差異。一項多中心研究表明，G2385R突變攜帶者出現運動(dòng)癥狀波動(dòng)的頻率高于G2019S突變攜帶者或原發(fā)性PD患者。G2019S突變攜帶者的UPDRSpartIII評分顯著(zhù)低于原發(fā)性PD患者。G2019S和G2385R突變攜帶者的姿勢不穩性步態(tài)障礙也較原發(fā)性PD患者更常見(jiàn)。

　　使用全基因組方法識別直接影響LRRK2gly2019ser外顯率遺傳變異的研究，已確認DNM3是LRRK2gly2019ser攜帶者起病年齡的修飾因子，提示DNM3表達可能是LRRK2Gly2019Ser攜帶者疾病修飾治療的靶點(diǎn)。

　　與原發(fā)性PD相比較，GBA突變的PD患者具有不同的臨床特點(diǎn)。包括發(fā)病年齡較早、認知能力下降較多，以及運動(dòng)障礙進(jìn)展更快等。一項大型PD患者隊列研究顯示，GBA攜帶者的生存率低于非攜帶者，且與早期癡呆的風(fēng)險增加相獨立?；蜃儺愵?lèi)型對癡呆發(fā)生風(fēng)險有顯著(zhù)影響，與原發(fā)性PD相比較，嚴重突變攜帶者的臨床表現更接近于路易體癡呆的表型。

　　由PD認知遺傳學(xué)聯(lián)盟開(kāi)展的另一項研究，對整個(gè)GBA編碼區和E326K多態(tài)性進(jìn)行了基因突變篩查，并取得了發(fā)病患者縱向的運動(dòng)和認知數據。研究結果顯示，GBA突變是PD患者出現更快速的認知和運動(dòng)障礙進(jìn)展的預測因子，且對姿勢不穩和行走困難的影響較震顫更大，提示GBA變異可能影響這些患者臨床進(jìn)展的差異。GBA基因的E326K多態(tài)性可增加認知功能障礙的風(fēng)險，并使患者在工作記憶、執行功能和視覺(jué)空間能力方面有更大的受損風(fēng)險。

　　SNCA和G209A突變

　　一項值得關(guān)注的縱向研究，評估了SNCA突變與有癥狀及無(wú)癥狀的G209A突變攜帶者臨床表型之間的相關(guān)性。無(wú)癥狀攜帶者沒(méi)有表現出明顯的運動(dòng)前期癥狀，而有癥狀攜帶者則表現出嗅覺(jué)障礙與快速眼動(dòng)睡眠行為障礙等運動(dòng)前期癥狀，且在隨訪(fǎng)期間有運動(dòng)障礙、自主神經(jīng)功能衰竭和認知功能惡化表現?；颊叩姆沁\動(dòng)性癥狀改變與病程有關(guān)，但與年齡無(wú)關(guān)。

　　α-突觸核蛋白：PD發(fā)病機制研究的線(xiàn)索

　　最近一項關(guān)于DATATOP研究受試者腦脊液分析的結果表明，在2年隨訪(fǎng)期內，受試者腦脊液內的總α-突觸核蛋白和低聚α-突觸核蛋白濃度顯著(zhù)增加，而絲氨酸129濃集物中的磷酸化α-突觸核蛋白顯示出縱向減少。研究人員還注意到，寡聚α-突觸核蛋白與總α-突觸核蛋白比值變化與日益惡化的運動(dòng)癥狀（特別是姿勢不穩和行走困難為主的PD）之間存在關(guān)聯(lián)。

　　一個(gè)值得關(guān)注的假說(shuō)是，病理性α-突觸核蛋白可以通過(guò)鄰近細胞和解剖相關(guān)腦區細胞間的擴散而發(fā)生細胞間傳播。因為這種傳播不僅能發(fā)生于單基因型PD，也可能見(jiàn)于散發(fā)病例，所以，α-突觸核蛋白正在成為了解PD發(fā)病機制的潛在重要驅動(dòng)因素。

　　α-突觸核蛋白這種朊病毒樣傳播的潛在機制仍不清楚。最近一項研究推測，淋巴細胞活化基因3（LAG3）可與具有高親和力的錯誤折疊α-突觸核蛋白結合，提示病理性α-突觸核蛋白在神經(jīng)元間的傳播需要有LAG3的參與。根據這一假設，消耗LAG3或針對LAG3的抗體可顯著(zhù)降低病理性α-突觸核蛋白的傳播，提示LAG3可以作為減緩PD和相關(guān)突觸核蛋白病進(jìn)展策略設計時(shí)的一個(gè)新目標。

　　最近有研究報告，一個(gè)可調節α-突觸核蛋白表達的非編碼遠端增強子元件存在一種常見(jiàn)的PD相關(guān)風(fēng)險變異，提示α-突觸核蛋白轉錄異常與腦內特定轉錄因子EMX2和NKX6-1序列的依賴(lài)性結合相關(guān)。而這項研究也定義了一種可以在遺傳變異與表型之間建立功能性聯(lián)系的實(shí)驗方法。

　　此外，控制運動(dòng)和認知功能衰退速度的基因類(lèi)型還可以作為有用的生物標記物，并為開(kāi)發(fā)可延緩PD發(fā)病或進(jìn)展的新藥提供新目標。