3項3期試驗的全部結果顯示，對于復發(fā)型多發(fā)性硬化（MS）或原發(fā)進(jìn)展型MS患者，人源化單克隆抗體奧瑞珠單抗（ocrelizumab）可使這些患者的疾病活動(dòng)度和進(jìn)展的主要癥狀出現一致和臨床有意義的降低。

　　盡管初始結果和亞組分析出現在去年各種會(huì )議上，但OPERA1、OPERA2和ORATORIO隨機對照試驗的全部數據在線(xiàn)發(fā)表于12月21日的NEJM雜志上。

　　OPERA1和OPERA2試驗幾乎都納入約800例復發(fā)型MS患者。結果顯示在這兩個(gè)試驗中，與接受44μg皮下輸注干擾素β-1a（Rebif，EMDSerono），每周三次治療的患者相比，那些每6個(gè)月接受一次600mg靜脈輸注奧瑞珠單抗治療的患者的年復發(fā)率（主要終點(diǎn)）分別下降46%和47%。

　　OPERA1和2試驗

　　OPERA1試驗納入來(lái)自32個(gè)國家141個(gè)試驗點(diǎn)的821例復發(fā)型MS患者。所有患者均隨機分配接受IV奧瑞珠單抗（n=410）或干擾素β-1a治療（對照組，n=411）。OPERA2試驗在24個(gè)國家進(jìn)行，417例和418例患者被分別分配至兩個(gè)治療組。所有參與者的平均年齡為37歲。結果顯示：

　　在每個(gè)試驗中，96周時(shí)接受奧瑞珠單抗治療患者的年復發(fā)率為0.16，接受干擾素β-1a組為0.29（兩個(gè)試驗的P<.001）。

　　在匯總分析中，僅9.1%治療組vs13.6%對照組的患者在12周時(shí)確認有殘疾進(jìn)展（危害比，[HR]，0.60；95%置信區間[CI]，0.45-0.81；P<.001）。在24周時(shí)，這一比率分別為6.9%vs10.5%。

　　奧瑞珠單抗組和對照組12個(gè)月時(shí)獲得殘疾改善的比例分別為20.7%和15.6%（P=.02）。

　　此外，每次T1加權MRI檢查時(shí)都發(fā)現OPERA1試驗（0.02vs0.29；P<.001）和OPERA2試驗（0.02vs0.42；P<.001）中接受ocrelizumab治療患者的釓增強病灶數量顯著(zhù)更低。

　　OPERA1試驗中，治療組和對照組中報告任何不良事件（AE）的比例相似，分別為80.1%和80.9%，OPERA2試驗中的這一比例分別為86.3%和85.6%。在這兩個(gè)試驗中，對照組中報告嚴重AEs的患者高于治療組（分別為7.8%vs6.9%和9.6%vs7%）。不過(guò)，接受奧瑞珠單抗治療組患者的注射相關(guān)反應更常見(jiàn)（34.3%vs9.7%）。

　　更令人擔心的是，治療組中出現4例腫瘤（0.5%，2例侵襲性乳腺癌，1例腎細胞癌，1例惡性黑色素瘤），而對照組中僅有兩例（0.2%，1例套細胞淋巴瘤，1例鱗狀細胞癌）。在非盲延展期又出現了2例乳腺癌，2例皮膚基底細胞癌和1例惡性黑色素瘤。

　　在2年的試驗期間，大多數參與者接受治療的耐受性很好，且相對安全。但有必要進(jìn)行長(cháng)期隨訪(fǎng)以評估各種罕見(jiàn)不良反應發(fā)生的風(fēng)險以及長(cháng)期治療的安全性。

　　ORATORIO試驗

　　在ORATORIO試驗中，研究者將原發(fā)進(jìn)展型MS患者按照2：1的比例接受奧瑞珠單抗治療（每24周治療一次，至少持續120周，n=488）或匹配的安慰劑治療（對照組，n=244）。

　　奧瑞珠單抗組vs安慰劑組患者12周時(shí)的殘疾進(jìn)展HR值為0.76（95%CI，0.59-0.98；P=.03）。24周時(shí)，HR為0.75（95%CI，0.58-0.98；P=.04）。120周時(shí)，ocrelizumab組vs安慰劑組的顯著(zhù)差異包括：

　　腦損傷總體積下降3.4%vs增加7.4%（P<0.001）；

　　較少的腦體積降低（0.9%vs1.9%；P=.02）；

　　定時(shí)25英尺步行試驗成績(jì)下降更少（38.9%vs55.1%；P=.04）；

　　兩組在36項健康調查簡(jiǎn)表（SF-36）上的表現無(wú)顯著(zhù)差異，而且兩組的AEs、嚴重AEs和嚴重感染率無(wú)也顯著(zhù)差異。

　　然而，接受奧瑞珠單抗治療的患者中有39.9%報告至少有一次注射相關(guān)反應，而安慰劑組的這一比例為25.5%。奧瑞珠單抗組中出現上呼吸道感染的比例也更大（10.9%vs5.9%），口腔皰疹感染也是如此（2.3%vs0.4%）。

　　試驗中也有腫瘤出現，治療組和安慰劑組中的發(fā)生率分別為2.3%vs0.8%。治療組發(fā)生腫瘤的比率與多發(fā)性硬化人群的預期比率一致，因此符合流行病學(xué)期望值。不過(guò)，這需要密切隨訪(fǎng)。

　　作者在一份聲明中指出，總體而言，這些臨床試驗中所觀(guān)察到的效果與既往研究數據一致，以及其良好的安全性可能支持早期使用高效疾病修飾藥物治療MS。

　　專(zhuān)家評論

　　在一篇述評中，Calabresi表示應謹慎對待這些樂(lè )觀(guān)結果。“雖然奧瑞珠單抗為原發(fā)進(jìn)展型MS患者帶來(lái)一線(xiàn)希望，而且這些患者也迫切需要治療，但也必須考慮其副作用。”

　　靶向免疫系統的藥物常常能夠導致一定程度的免疫抑制，可能會(huì )致使患者易于發(fā)生感染且免疫監控新癌癥細胞的能力受損，從而增加腫瘤風(fēng)險。

　　Calabresi補充道，有必要進(jìn)行更長(cháng)期的研究以觀(guān)察這些事件，而且必須早期監測任何不良反應。