腎細胞癌是泌尿系統常見(jiàn)的惡性腫瘤，發(fā)病率占成人惡性腫瘤的2%～3%。腎細胞癌的主要治療方式為手術(shù)切除，但約1/4的患者術(shù)后會(huì )出現轉移。部分患者發(fā)現腎癌時(shí)已有轉移或不能手術(shù)切除，且對放化療不敏感，預后差。

　　舒尼替尼是多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑(tyrosinekinaseinhibitor，TKI)，2006年開(kāi)始用于治療晚期腎癌，可使患者生存時(shí)間明顯延長(cháng)。腎癌患者轉移性腫瘤有自發(fā)消退現象，目前認為免疫系統在腎癌尤其是晚期腎癌的發(fā)生發(fā)展中有重要的作用。我們通過(guò)測定服用舒尼替尼治療的腎癌患者治療前后免疫功能的變化及隨訪(fǎng)情況，初步探討舒尼替尼靶向治療對晚期腎癌患者免疫功能的影響。

　　腎癌是先天性多藥耐藥腫瘤，化療效果極差，對放療也不敏感，故對進(jìn)展期腎癌的治療主要集中在靶向藥物治療和免疫治療兩個(gè)方面。近年來(lái)，以TKI為主的靶向藥物在晚期腎癌的治療上取得了較好的療效，可明顯延長(cháng)晚期腎癌患者的生存期，但多數患者僅能維持數個(gè)月的無(wú)進(jìn)展生存，表明腎癌細胞仍可通過(guò)其他旁路途徑生長(cháng)和促進(jìn)新生血管生成。因此，對晚期腎癌的研究又回歸到免疫治療。

　　國外有一些研究探討靶向治療對免疫功能的影響，認為靶向治療對免疫功能有積極作用，可能阻斷癌基因的依賴(lài)，促進(jìn)腫瘤細胞被T淋巴細胞清除，也可直接調節免疫反應增加腫瘤對NK細胞的敏感性。提示靶向藥物與免疫治療聯(lián)合，可能具有協(xié)同效應，對腫瘤達到更穩定而持久的治療作用。有研究者聯(lián)合細胞因子與TKI藥物治療晚期腎癌，雖有較大的不良反應，但聯(lián)合治療的效果優(yōu)于單用TKI治療。

　　一般認為腫瘤免疫以T淋巴細胞為主，CD4＋T淋巴細胞可分泌細胞因子調節腫瘤免疫，稱(chēng)為輔助性T淋巴細胞；而CD8＋T淋巴細胞作為效應細胞直接殺傷腫瘤細胞，稱(chēng)為殺傷性T淋巴細胞。CD4＋和CD8＋比值被用來(lái)表明機體免疫狀態(tài)：CD4＋/CD8＋升高，或CD4＋T淋巴細胞增加，提示患者免疫功能提升；而CD4＋/CD8＋降低，或CD8＋T淋巴細胞增加，提示患者免疫功能抑制。

　　Gu等通過(guò)動(dòng)物試驗發(fā)現，舒尼替尼可影響T淋巴細胞增殖，對免疫功能有不利影響。本研究中，患者服用舒尼替尼治療后，CD4＋T淋巴細胞數量略下降，CD8＋T淋巴細胞數量明顯升高、CD4＋/CD8＋下降。此結果似乎表明舒尼替尼靶向藥物治療抑制了患者免疫功能，但患者免疫功能不僅由CD4＋T淋巴細胞、CD8＋T淋巴細胞數量和CD4＋/CD8＋決定。

　　多數研究者認為，舒尼替尼等靶向藥物對腫瘤免疫有積極影響，可改善腫瘤微環(huán)境、增加殺傷細胞的數量和活性。在外周血中，調節性T淋巴細胞占CD4＋T淋巴細胞的5%～10%，可通過(guò)抑制免疫反應，限制機體對腫瘤細胞的清除，從而影響免疫系統對腫瘤抗原的應答。髓源抑制細胞可通過(guò)多種途徑抑制各種免疫細胞功能，從而下調機體免疫應答效應。

　　多個(gè)研究結果證實(shí)舒尼替尼治療可以降低調節性T淋巴細胞數量，Hipp等發(fā)現，同為T(mén)KI的索拉菲尼對樹(shù)突狀細胞的成熟及誘導初級免疫反應有影響，而舒尼替尼無(wú)此作用，但舒尼替尼可降低調節性T淋巴細胞數量，從而更好地與免疫治療結合發(fā)揮抗腫瘤作用。Ko等的研究結果表明，舒尼替尼通過(guò)抑制髓源抑制細胞和降低調節性T淋巴細胞數量，從而逆轉腎癌患者的免疫抑制，增強T淋巴細胞對腫瘤的殺傷作用，達到抗腫瘤的效應。Ozao－Choy等的研究得到類(lèi)似的結果，他們認為舒尼替尼的抗腫瘤作用不僅在于抑制腫瘤血管生成，同時(shí)可能具有逆轉免疫抑制和增強免疫的功效。另外，有研究者認為舒尼替尼明顯增加腫瘤內CD8＋T淋巴細胞的數量和活性，這些改變改善了免疫微環(huán)境，是腫瘤靶向治療聯(lián)合免疫治療的理論基礎。

　　本試驗中CD8＋T淋巴細胞在舒尼替尼治療后明顯上升，CD4＋T淋巴細胞略減少，與上述研究的結果相符合，提示舒尼替尼治療可改善患者免疫微環(huán)境，增加CD8＋T淋巴細胞數量并提高其殺傷能力，對免疫功能有積極作用。但由于本試驗中未對CD4＋T淋巴細胞、CD8＋T淋巴細胞的各種亞型進(jìn)行測定，增加的CD8＋T淋巴細胞和減少的CD4＋T淋巴細胞的具體類(lèi)型尚需進(jìn)一步區分，并對各淋巴細胞亞型進(jìn)行分別計數，從而更清楚地認識靶向治療藥物對免疫功能的具體影響。

　　我們的研究結果顯示，腎癌患者服用舒尼替尼后NK細胞和B淋巴細胞數量均明顯增多。NK細胞是人體抗腫瘤免疫的重要組成部分，可直接殺傷腫瘤細胞。NK細胞增多可能表明機體對腫瘤的殺傷作用增強，提示TKI類(lèi)靶向藥物的抗腫瘤機制除了抑制腫瘤新生血管生成之外，還可能直接增強機體對腫瘤細胞的殺傷作用。但因為NK細胞對腫瘤細胞的殺傷作用可能受諸多因素如各種免疫抑制因子影響，單純NK細胞數量增多與機體對腫瘤細胞的殺傷作用增強之間是否有直接關(guān)系，尚需進(jìn)一步實(shí)驗證實(shí)。

　　本試驗樣本數較少，各種免疫細胞的亞型未能進(jìn)一步區分，故舒尼替尼靶向藥物治療對患者免疫功能有何影響暫無(wú)法定論。但值得注意的是，本組有10例患者在隨訪(fǎng)過(guò)程中出現疾病進(jìn)展，此時(shí)患者血清CD3＋T淋巴細胞、CD8＋T淋巴細胞、NK細胞含量與治療前相比均明顯下降，提示患者此時(shí)免疫功能受到嚴重抑制。進(jìn)一步說(shuō)明機體自身免疫功能與腫瘤進(jìn)展有直接關(guān)系，在未來(lái)的研究中，我們需要更好地將靶向藥物治療與生物免疫治療相結合，盡可能延長(cháng)晚期腎癌患者的生存期和提高生活質(zhì)量。