12月15日由美國西奈山伊坎醫學(xué)院和德國Regensburg大學(xué)在Nature在線(xiàn)發(fā)表的兩篇論文揭示：即使在原發(fā)性腫瘤形成之前，具有某些分子改變的乳腺癌細胞即可擴散到其他器官，先長(cháng)時(shí)間保持沉默，然后被喚醒形成侵略性的、致命的乳腺癌轉移。

　　研究人員說(shuō)，他們發(fā)表在Nature中的發(fā)現是在動(dòng)物模型中開(kāi)展實(shí)驗，并在人體樣本中進(jìn)行測試而獲得的。這些發(fā)現解決了在這種新的腫瘤早期傳播和轉移模型中，不產(chǎn)生原發(fā)性腫瘤時(shí)，轉移性乳腺癌如何形成的秘密。甚至，研究人員說(shuō)臨床上原發(fā)性腫瘤有可能從不會(huì )形成。兩個(gè)團隊現在都已經(jīng)確定了允許細胞在癌癥進(jìn)展中早期傳播并促進(jìn)轉移的機制。

　　1西奈山團隊發(fā)現乳腺癌無(wú)原發(fā)腫瘤即可轉移

　　在西奈山的研究中，乳腺癌細胞的兩個(gè)變化（一個(gè)開(kāi)啟的癌基因和一個(gè)關(guān)閉的腫瘤抑制基因）促使細胞從乳腺組織遷移到肺部和身體的其他部位。在那里，細胞保持靜止，直到生長(cháng)開(kāi)關(guān)被激活并且在肺里出現轉移瘤。

　　研究的通訊作者，西奈山的JulioA.Aguirre-Ghiso博士說(shuō)：“這項研究提供了洞察早期癌癥傳播的機制，并可能闡明了一些不明現象的原因：為什么全世界多達5％的癌癥患者在沒(méi)有原發(fā)性腫瘤的情況下卻有癌細胞擴散？最重要的是，為什么這種早期擴散的癌癥如此難以治療。在生物學(xué)上，這種早期轉移的新模式挑戰了我們所知道的癌癥如何擴散和形成轉移瘤的一切，我們將不得不調整我們關(guān)于腫瘤轉移話(huà)題的想法，我們希望這些發(fā)現將重塑我們思考如何治療腫瘤轉移的方式。”

　　西奈山研究團隊的一個(gè)重要發(fā)現是：大多數早期擴散的細胞保持著(zhù)休眠狀態(tài)，而大多數化療和靶向治療針對的是那些增殖性細胞。因此，早期擴散的癌細胞會(huì )逃避這些常規治療，即使它們已經(jīng)殺死了原發(fā)性腫瘤。這項工作還提出了新的問(wèn)題：早期擴散的癌細胞是如何促進(jìn)腫瘤轉移發(fā)展的？光是它們自己做到這點(diǎn)的嗎？它們?yōu)楹髞?lái)到達的早期沒(méi)被捉住的腫瘤細胞鋪設了土壤還是與后來(lái)到達的癌細胞合作實(shí)現的？這項研究表明：完全理解如何靶向轉移的癌細胞，必須探索早期擴散的新生物學(xué)機制。

　　2德國Regensburg大學(xué)同期發(fā)表HER2+乳腺癌早期擴散文章

　　由德國Regensburg大學(xué)的ChristophKlein博士領(lǐng)導的和Aguirre-Ghiso博士共同撰寫(xiě)的論文也在同期的Nature雜志上發(fā)表了。

　　Regensburg大學(xué)團隊發(fā)現，癌細胞不僅可以從高度突變、明顯進(jìn)化和病理定義的侵襲性腫瘤擴散，而且可以從通常被認為不能擴散的早期癌癥細胞擴散。團隊成員提供了關(guān)于早期擴散是如何受到控制的其它關(guān)鍵機制的線(xiàn)索，并且在這項研究中證明了人類(lèi)的腫瘤細胞和腫瘤的臨床前研究結果。兩個(gè)團隊的研究人員獨立完成了他們的研究，然后合作完成了該項目。

　　兩組的研究人員都研究了乳腺癌的早期階段，包括DCIS（乳腺導管原位癌），DCIS是一種非浸潤性乳腺病灶，已經(jīng)接受DCIS治療的女性中有2-3％死于轉移而未產(chǎn)生原發(fā)性腫瘤。第二篇論文的一個(gè)關(guān)鍵發(fā)現是，在小鼠模型中，80％的轉移起源于早期擴散的癌細胞，而不是來(lái)自大型的腫瘤。事實(shí)上，Klein的研究小組鑒定出一種機制：在早期病變中癌轉移比在大型腫瘤中更高效。

　　在這兩項研究中，研究者發(fā)現早期癌細胞擴散是在雌性體內中產(chǎn)生乳管分支樹(shù)的正常過(guò)程的延伸。兩個(gè)主要途徑（腫瘤抑制基因p38和癌基因HER2）在這個(gè)古老的過(guò)程中被激活。關(guān)閉p38并打開(kāi)HER2可激活EMT（上皮至間質(zhì)轉化）信號通路的一個(gè)節點(diǎn)。EMT在胚胎發(fā)生和組織發(fā)育期間促進(jìn)細胞的運動(dòng)。Klein的論文還表明，控制乳腺樹(shù)分支的孕激素受體信號傳導對于通過(guò)調節參與EMT和生長(cháng)程序信號在早期擴散中是非常重要的。

　　隨著(zhù)乳腺樹(shù)狀結構的發(fā)育，p38，HER2和EMT交替地打開(kāi)和關(guān)閉，并與孕激素信號合作，允許乳腺細胞移動(dòng)通過(guò)乳腺，并讓流向乳頭的乳管分支網(wǎng)絡(luò )中空化。Aguirre-Ghiso博士說(shuō)調整這些通路是形成空心支管的正常方式。

　　但在他們的實(shí)驗中，他們發(fā)現如果HER2被過(guò)度激活或突變，并且p38被永久地關(guān)閉，EMT被不斷地激活，允許細胞通過(guò)血液從乳腺移出并進(jìn)入動(dòng)物體內。

　　他說(shuō)：“我們能夠利用三維培養方式構建的類(lèi)器官，并且在活的動(dòng)物模型中直接使用高分辨率成像，以實(shí)際觀(guān)察這些細胞進(jìn)入乳管樹(shù)狀結構的血流并遷移到肺、骨髓和其它地方。我們以前沒(méi)有想過(guò)癌基因和腫瘤抑制因子，這是這些途徑的新功能。

　　3乳腺癌早期傳播與其它侵襲性腫瘤類(lèi)似

　　執行高分辨率活體成像的GrussLipper生物光子學(xué)中心的主任JohnS.Condeelis博士指出，“我們驚奇地發(fā)現，來(lái)自DCIS樣病變的癌細胞的擴散機制與在侵襲性腫瘤發(fā)現的機制類(lèi)似，卻可以表現出如此強大的擴散能力。這是一個(gè)新的見(jiàn)解，超出我們的期望。”

　　雖然這兩個(gè)研究集中在乳腺癌早期傳播的機制，但類(lèi)似的過(guò)程也可以控制其他的人類(lèi)癌癥，包括黑色素瘤和胰腺癌的早期擴散和轉移。Aguirre-Ghiso博士說(shuō)事實(shí)上，胰腺癌早期擴散也與EMT過(guò)程相關(guān)。

　　在他們研究的關(guān)鍵途徑中，西奈山研究人員正在尋找促進(jìn)休眠癌細胞早期擴散以形成轉移的生長(cháng)開(kāi)關(guān)。Aguirre-Ghiso博士說(shuō)：“雖然我們的研究結果為癌癥的理解增加了一個(gè)全新的復雜程度，但同時(shí)，這些結果也為我們去阻止癌癥的轉移增加了力量，以最終解決癌癥的大問(wèn)題。”