2016年12月18日，中國臨床腫瘤學(xué)會(huì )（CSCO）在上海隆重發(fā)布《CSCO結直腸癌診療指南》。

　　該部指南由來(lái)自我國多家醫院共18位結直腸癌領(lǐng)域的專(zhuān)家，歷時(shí)8個(gè)月，歷經(jīng)3次易稿，最終形成，共分為結直腸癌治療總則、結直腸癌的診斷原則、結直腸癌的治療原則、直腸癌的治療原則以及遺傳性結直腸癌的篩查和基因診斷原則共五大部分，覆蓋結直腸癌診療相關(guān)的臨床問(wèn)題。

　　本版《CSCO結直腸癌診療指南》將新型多激酶抑制劑瑞戈非尼（Regorafenib）列為結直腸癌三線(xiàn)用藥，成為一大更新亮點(diǎn)。

　　瑞戈非尼已經(jīng)被美國FDA和歐盟EMA批準作為氟尿嘧啶，奧沙利鉑和伊立替康等現有標準治療失敗的三線(xiàn)用藥。以中國為主的亞洲臨床研究（CONCUR）也證明了其有效性，生存期的延長(cháng)較西方人群更有優(yōu)勢，目前正在CFDA審批過(guò)程中。

　　瑞戈非尼推薦劑量：160mg，每日一次，口服，4周為1周期，服藥3周，停藥1周。

　　顯而易見(jiàn)，CONCUR研究為推動(dòng)瑞戈非尼進(jìn)入中國結直腸癌診療指南發(fā)揮了重要作用。

　　關(guān)于CONCUR研究

　　CONCUR試驗是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的三期臨床研究。研究納入來(lái)自亞洲（中國大陸、中國香港、中國臺灣、韓國和越南）的25家中心的204例患者，在三個(gè)月內接受過(guò)標準治療疾病進(jìn)展的四期結腸或直腸癌患者按2：1隨機分為兩組，分別接受最佳支持治療加每日口服瑞戈非尼160mg或安慰劑，每4周為一用藥周期，前3周持續用藥?；颊弑仨毥邮苤辽俣€(xiàn)的既往轉移性結直腸癌治療，其中包括氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康。既往治療可包括抗VEGF（血管內皮生長(cháng)因子）治療或抗EGFR（表皮生長(cháng)因子受體）治療但非必須。

　　患者持續用藥直至疾病進(jìn)展、毒性不可耐受或撤回知情同意。主要終點(diǎn)為OS。次要終點(diǎn)包括PFS、腫瘤反應、DCR及安全性。采用分層log-rank檢驗（單側α-0.2）比較各治療組之間的生存期。

　　CONCUR試驗中，相比于安慰劑組，瑞戈非尼組患者的總生存期顯著(zhù)延長(cháng)[風(fēng)險比（HR）=0.55，單側P=0.00016，95%可信區間（CI）0.40-0.77]，這意味著(zhù)死亡風(fēng)險降低了45%。瑞戈非尼聯(lián)合最佳支持治療（BSC）組的中位生存期為8.8個(gè)月，安慰劑聯(lián)合BSC組的中位生存期為6.3個(gè)月。此試驗同時(shí)達到關(guān)鍵的次要終點(diǎn)：與僅最佳支持治療相比，瑞戈非尼聯(lián)合BSC顯著(zhù)改善無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）（HR=0.31，單側P<0.0001，95%CI0.22-0.44）；中位無(wú)進(jìn)展生存期分別為3.2個(gè)月和1.7個(gè)月。

　　預設亞組的總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期分析結果顯示，瑞戈非尼幾乎在所有亞組均顯示出臨床獲益的一致性。在一項探索性分析中，對既往抗EGFR和（或）抗VEGF靶向生物治療對總生存期的影響進(jìn)行評估，瑞戈非尼治療患者中，既往均未接受過(guò)抗VEGF或抗EGFR治療的患者其評估風(fēng)險比為0.31（95%CI0.19-0.53），既往接受過(guò)任意靶向抗腫瘤治療（抗VEGF，抗EGFR，或兩者皆有）的患者其評估風(fēng)險為0.78（95%CI0.51-1.19）。

　　瑞戈非尼組的疾病控制率（DCR）高于安慰劑組（51%和7%，單側P<0.0001）。

　　安全性方面結果與瑞戈非尼包括亞洲患者的其他臨床試驗已知的結果相一致。瑞戈非尼組患者出現的最常見(jiàn)的治療出現藥物相關(guān)性≥3級不良反應包括有手足皮膚反應（16％）、高血壓（11％）、黃疸（7%）、低磷酸鹽血癥（7%）、高膽紅素血癥（12％）、肝酶水平升高（ALT7％，AST6％）、高脂血癥（4%）和斑丘疹（4%）。無(wú)肝功能衰竭或胰腺炎的報道。

　　CONCUR研究結果于2016年5月13日在線(xiàn)發(fā)表于《柳葉刀腫瘤學(xué)》雜志上。此結果再次證實(shí)了瑞戈非尼在關(guān)鍵性國際III期CORRECT試驗中較安慰劑顯著(zhù)改善總生存期（OS）的臨床療效。CONCUR試驗在更廣泛的患有轉移性結直腸癌的亞洲人群中評估瑞戈非尼的臨床療效，為瑞戈非尼在難治性轉移性結直腸癌患者中的安全性和有效性提供了另一個(gè)有力的證據。

　　關(guān)于瑞戈非尼

　　瑞戈非尼是一種口服多激酶抑制劑，通過(guò)抑制多種蛋白質(zhì)激酶，靶向作用于腫瘤生成、腫瘤血管發(fā)生和腫瘤微環(huán)境信號傳導。臨床前研究中，已經(jīng)證明瑞戈非尼抑制在腫瘤新生血管（新血管生長(cháng)）中起重要作用的幾種VEGF受體酪氨酸激酶。除了VEGFR1-3之外，瑞戈非尼還對包括TIE-2，RAF-1，BRAF，BRAFV600，KIT，RET，PDGFR以及FGFR在內的癌基因和腫瘤微環(huán)境激酶具有抑制活性，它們以個(gè)體或協(xié)同的方式影響腫瘤的生長(cháng)、間質(zhì)微環(huán)境的形成以及疾病進(jìn)展。

　　在歐洲，瑞戈非尼的適應證是用于治療既往接受過(guò)治療，或不適用于現有治療方法的、轉移性結直腸癌成年患者，以及病情進(jìn)展或不耐受伊馬替尼和舒尼替尼治療的無(wú)法手術(shù)切除的或轉移性胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）成年患者。

　　瑞戈非尼已在美國、歐洲、日本及其他多個(gè)國家獲得批準用于轉移性結直腸癌治療。瑞戈非尼也已經(jīng)在美國、日本及其他多個(gè)國家批準用于胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）治療。2014年6月，拜耳獲得人用醫藥品管理歐洲委員會(huì )(CHMP)的推薦，批準瑞戈非尼用于病情進(jìn)展或不耐受伊馬替尼和舒尼替尼治療的無(wú)法手術(shù)切除或轉移性胃腸道間質(zhì)瘤成年患者。

　　研究者說(shuō)

　　CONCUR研究PI李進(jìn)教授：

　　“結直腸癌在全球范圍內以及亞洲的發(fā)病率持續增長(cháng)。盡管晚期治療方法有所進(jìn)步，但對于其他治療方法的醫療需求仍然很高，特別是對于難治性轉移性結直腸癌的患者。CONCUR是第二個(gè)證明瑞戈非尼能夠改善難治性轉移性結直腸癌患者生存期的III期試驗。”