2016年歐洲糖尿病研究學(xué)會(huì )（EASD）年會(huì )將克勞德·伯納德獎頒給了庫柏（MarkE.Cooper）教授，以獎勵其在糖尿病并發(fā)癥相關(guān)研究中做出的突出貢獻，同時(shí)呼吁大家共同關(guān)注包括糖尿病腎?。―iabeticKidneyDisease，DKD）在內的糖尿病相關(guān)并發(fā)癥。在我國，DKD的患病形勢不容樂(lè )觀(guān)。2016年，我國學(xué)者最新發(fā)表在《新英格蘭醫學(xué)雜志》上的一項關(guān)于我國慢性腎臟?。–honicKidneyDisease，CKD）流行趨勢的調查顯示，從2011年開(kāi)始，我國糖尿病相關(guān)CKD的患病率已反超腎小球腎炎相關(guān)CKD，且兩者間的差距逐年擴大，這一數據警示我們，加強DKD的防治已刻不容緩。

　　01我國DKD流行趨勢及危害

　　隨著(zhù)我國糖尿病患病率的不斷攀升，DKD患者也不斷增加。2003年，我國一項大型回顧性分析（n=24496）表明，糖尿病并發(fā)腎臟病變的患者比例高達33.6%。而新近一項關(guān)于我國CKD流行趨勢的調查顯示，2010年，在CKD住院患者中，腎小球腎炎相關(guān)CKD患者比例仍大于糖尿病相關(guān)的CKD（1.01%對0.82%），但從2011年開(kāi)始，糖尿病相關(guān)CKD患者反超前者成為CKD住院患者的首位病因，且兩者之間的差異逐漸加大，2015年時(shí)兩者的比例分別為1.10%和0.75%。這一趨勢凸顯了我國糖尿病及相關(guān)腎病防治的嚴峻形勢。

　　在臨床上，DKD使血糖管理難度增加，主要表現為①增加胰島素抵抗等，高血糖風(fēng)險增加；②降糖藥物清除減少等，低血糖風(fēng)險增加；③糖化血紅蛋白（HbA1c）監測受干擾，血糖監測準確度降低。除此之外，DKD也是我國終末期腎?。‥ndStageRenalDisease，ESRD）的第二病因，嚴重影響患者生活質(zhì)量，增加經(jīng)濟負擔。因此，加強DKD防治極為重要。

　　02揭秘DKD及其發(fā)病機制

　　對于DKD的防治，機制研究給予了我們諸多提示。

　　Cooper教授在克勞德·伯納德獎的獲獎演說(shuō)報告中提出糖尿病并發(fā)癥發(fā)生的重要機制主要表現為代謝和血流動(dòng)力學(xué)異常及其兩者間相互作用所產(chǎn)生的后果。他以DKD為例進(jìn)行了闡述。

　　Cooper教授指出，晚期糖基化終末產(chǎn)物（AdvancedGlycationEndproducts，AGE）是蛋白質(zhì)在高血糖環(huán)境中經(jīng)糖基化形成的產(chǎn)物，屬于活性二羰基化合物，可改變蛋白質(zhì)的表面電荷、結構、功能和親和力，觸發(fā)信號通路，產(chǎn)生活性氧自由基（ReactiveOxygenSpecies，ROS）等，進(jìn)而誘導DKD的發(fā)生。事實(shí)上，除高血糖外，血糖波動(dòng)也是導致AGE升高的另一主要代謝因素。這提示，早期良好的血糖控制、減少血糖波動(dòng)是避免腎臟損傷減少糖尿病腎臟并發(fā)癥的關(guān)鍵之一。

　　高血糖是DKD發(fā)展的必要條件而非唯一條件，氧化應激亦被認為是導致DKD發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節，在Cooper教授的報告中也提到，高血糖狀態(tài)下，可有多種途徑如AGE增加導致ROS生成增加。而ROS的過(guò)度產(chǎn)生會(huì )導致內皮細胞氧化應激，造成內皮功能障礙，進(jìn)而導致DKD的發(fā)生。除氧化應激外，糖尿病腎臟病變發(fā)生之前即可能存在的血流動(dòng)力學(xué)異常同樣也可直接造成內皮細胞損傷，促進(jìn)腎臟并發(fā)癥的發(fā)生。

　　鑒于此，除早期良好的血糖控制外，如能在DKD發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節——氧化應激方面進(jìn)行有效干預，保護內皮細胞功能，或可使患者更多獲益。

　　03從DKD防治需求看降糖治療選擇優(yōu)化

　　毋庸置疑，良好的血糖控制是DKD防治的基石，如能在此基礎上，有效改善氧化應激及內皮細胞功能等則可“錦上添花”，優(yōu)化降糖治療策略。

　　磺脲類(lèi)藥物是臨床上使用最早及最廣泛的口服降糖藥物，格列齊特為其代表藥物之一。包括ADVANCE、EASYDia等研究在內的多項臨床研究證實(shí)了格列齊特強效平穩降糖、低血糖風(fēng)險低、不增加體重等優(yōu)點(diǎn)。同時(shí)，ADVANCE及ADVANCE-ON研究還進(jìn)一步證實(shí)了2型糖尿病患者應用格列齊特在腎臟方面的顯著(zhù)獲益。

　　ADVANCE研究被認為是糖尿病領(lǐng)域的里程碑式研究，其在較廣泛的人群中證實(shí)了應用以格列齊特為基礎的降糖方案進(jìn)行強化血糖控制可為2型糖尿病患者帶來(lái)顯著(zhù)的腎臟獲益。研究結果顯示，與標準治療相比，以格列齊特為基礎的強化治療不僅可長(cháng)期平穩降糖達標5.5年（強化治療組81%患者HbA1c≤7.0%，65%患者HbA1c≤6.5%），還可顯著(zhù)降低主要復合大血管及微血管事件風(fēng)險10%（P=0.013），而這一降低主要歸功于大量蛋白尿減少（30%，P＜0.001）帶來(lái)的新發(fā)或惡化腎臟事件風(fēng)險的下降（21%，P=0.006）。亞組分析（KidneyInt2013，83：517）進(jìn)一步表明，無(wú)論患者HbA1c水平、腎功能及蛋白尿水平如何，以格列齊特為基礎的強化治療均可顯著(zhù)降低ESRD風(fēng)險65%、新發(fā)微量白蛋白尿風(fēng)險9%及新發(fā)大量蛋白尿風(fēng)險30%。

　　ADVANCE-ON研究則在A(yíng)DVANCE研究基礎上進(jìn)一步證實(shí)了格列齊特為基礎的強化方案的長(cháng)期腎臟獲益。隨訪(fǎng)10年后，強化治療組ESRD風(fēng)險仍較標準治療組顯著(zhù)降低46%）。亞組分析（DiabetesCare2016，39：694）顯示，CKD1/2期（HR=0.34，P=0.01）的患者在ESRD風(fēng)險降低方面的獲益更大，這提示，越早應用以格列齊特為基礎的強化方案可能帶來(lái)更多獲益。

　　除隨機對照研究外，真實(shí)世界研究同樣證實(shí)了格列齊特降糖治療的腎臟獲益。韓國一項觀(guān)察性研究（DiabetesMetab2015，41：208）納入4486例2型糖尿病患者，中位隨訪(fǎng)4.8年的結果顯示，在血糖同樣得到良好控制（HbA1c＜7%）的情況下，與格列美脲相比，格列齊特可顯著(zhù)降低患者的ESRD和肌酐加倍風(fēng)險（圖2）。此外，在腎功能較好[腎小球濾過(guò)率（GFR）≥60ml（/min·1.73m2）]及老年患者中，格列齊特也表現出了較格列美脲更好的腎臟獲益，其能更有效地延緩腎臟疾病進(jìn)展。

　　格列齊特之所以能帶來(lái)長(cháng)期的腎臟獲益，事實(shí)上與這一藥物自身的特點(diǎn)密切相關(guān)。①格列齊特具有與胰腺β細胞受體（SUR1）高可逆性結合的獨特特性，可有效恢復第一時(shí)相胰島素分泌，強效降糖；②格列齊特具有獨特的氮雜環(huán)結構，能夠接受自由基的電子并發(fā)生構象變化，使自由基形成穩定結構，從而清除自由基，這使得格列齊特具有抗氧化應激的功效。研究表明，格列齊特的抗氧化能力優(yōu)于其他磺脲類(lèi)（格列本脲、格列美脲、格列吡嗪或甲苯磺丁脲），同時(shí)可顯著(zhù)改善新診斷2型糖尿病患者的內皮細胞功能。

　　綜上所述，磺脲類(lèi)藥物格列齊特具有強效降糖及顯著(zhù)的抗氧化應激和保護內皮細胞功能，對應DKD發(fā)病機制，是2型糖尿病患者良好治療選擇。

　　流行病學(xué)調查顯示，我國糖尿病患病率已達11.6%，糖尿病及其并發(fā)癥防治是臨床醫生面臨的嚴峻挑戰。機制研究顯示，早期良好的血糖控制、改善氧化應激及血管內皮功能可為糖尿病患者帶來(lái)確切的腎臟獲益。而磺脲類(lèi)藥物格列齊特因具有獨特的結構特點(diǎn)，在強效平穩降糖的同時(shí)，兼具抗氧化應激及改善內皮功能的作用，與上述糖尿病腎臟獲益的需求相契合，是2型糖尿病患者良好治療選擇。