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「罕見(jiàn)腫瘤」腺樣囊性癌與Notch通路

2016-12-14 來(lái)源:醫脈通腫瘤科  標簽: 掌上醫生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:有研究通過(guò)對涎腺腺樣囊性癌標本的全基因組測序(WES)發(fā)現,有11%~29%的患者存在Notch通路異常改變。Notch1通路失調存在于多種腫瘤,但具體作用和作為靶點(diǎn)的潛在治療價(jià)值仍不清楚。在50%的T細胞急性淋巴細胞白血?。═-ALL)中,Notch1突變均作為腫瘤驅動(dòng)基因存在。

  腺樣囊性癌(Adenoidcysticcarcinomas,ACC)是一種常見(jiàn)的惡性涎腺腫瘤,具有嗜神經(jīng)侵襲及肺高轉移兩大生物學(xué)特性,根治性治療后的復發(fā)率仍有40%~50%??傮w上看,腺樣囊性癌屬于化療難治性腫瘤,且復發(fā)或轉移性疾病無(wú)標準手段。

  有研究通過(guò)對涎腺腺樣囊性癌標本的全基因組測序(WES)發(fā)現,有11%~29%的患者存在Notch通路異常改變。Notch1通路失調存在于多種腫瘤,但具體作用和作為靶點(diǎn)的潛在治療價(jià)值仍不清楚。在50%的T細胞急性淋巴細胞白血?。═-ALL)中,Notch1突變均作為腫瘤驅動(dòng)基因存在。

  近期,一項研究(發(fā)表于JCO)對腺樣囊性癌Notch1基因T-ALL熱點(diǎn)區域(hotspot)突變的進(jìn)行了分析,并在移植瘤模型中評估了該通路作為治療靶點(diǎn)的潛力。研究發(fā)現存在Notch1突變的腺樣囊性癌亞群患者具有侵襲性表型。

  突變頻率

  該研究納入了有病理和臨床數據的102例腺樣囊性癌,進(jìn)行基因表型分析。在腺樣囊性癌患者來(lái)源的移植瘤模型中檢驗Notch1抑制劑brontictuzumab,隨后開(kāi)展Ⅰ期臨床試驗。

  分析發(fā)現15例腫瘤中存在18個(gè)Notch1基因突變,其中2例患者存在1個(gè)以上突變。在這些突變中,14例患者的17個(gè)突變都在T-ALL熱點(diǎn)區域中,提示為功能獲得型突變。與野生型相比,Notch1突變腫瘤中相關(guān)通路激活水平更高。

  侵襲表型

  與野生型相比,Notch1基因突變的出現可以鑒別出侵襲性腺樣囊性癌亞群,且實(shí)性腫瘤、處于晚期以及肝臟和骨轉移的可能性大,但無(wú)復發(fā)生存時(shí)間(13個(gè)月vs34個(gè)月)和中位總生存(30個(gè)月vs122個(gè)月)更短。

  Notch1抑制劑的效果

  在Notch1突變性人源移植瘤模型中,Notch1抑制劑brontictuzumab顯示出明顯的腫瘤增殖抑制。此外在Ⅰ期研究中,Notch1突變患者中有1例出現部分緩解(PR)。

  Notch1突變在較為少見(jiàn)的腺樣囊性癌中具有一定的鑒別和預測作用,比如預后差,肝骨轉移等。該突變是否能成為腺樣囊性癌的治療靶點(diǎn),未來(lái)還需要在Notch1突變亞型患者中開(kāi)展臨床研究才能確定。

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