心肌慢血流/無(wú)復流目前仍是影響急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）效果及遠期預后的重要因素之一，隨著(zhù)冠脈介入治療方法及器械的快速發(fā)展，如血栓抽吸導管和血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑的應用，冠脈內溶栓在急診PCI中的作用仍有爭議。本研究采用隨機對照方法，觀(guān)察經(jīng)靶向灌注導管逆向應用小劑量溶栓藥物重組人尿激酶原，再行常規PCI術(shù)，與指引導管前向應用重組人尿激酶原相比，觀(guān)察心肌血流灌注、心肌梗死范圍，術(shù)后隨訪(fǎng)30天觀(guān)察臨床預后的差異。本研究可進(jìn)一步明確在強有效抗血小板治療、支架置入的基礎上，冠脈內靶向應用溶栓藥物是否可改善STEMI患者的心肌血流灌注及預后，從而為溶栓治療提供新視角。

　　研究對象與方法

　　回顧性分析83例未行再灌注治療、TIMI血流0~1級的STEMI患者，癥狀小于12h，年齡18至75歲。其中44例通過(guò)梗死相關(guān)動(dòng)脈（IRA）靶病變應用靶向灌注導管于冠脈遠段應用藥物（重組人尿激酶原20mg+硝酸甘油）后，再行常規PCI術(shù)（靶向灌注導管給藥組，A組），39例經(jīng)指引導管注入藥物（重組人尿激酶原+硝酸甘油）后，再行常規PCI術(shù)（經(jīng)指引導管給藥組，B組）。所有入選研究患者根據目前國內外STEMI診治指南，常規給予阿司匹林、氯吡格雷、普通肝素。

　　主要終點(diǎn)為PCI術(shù)后即刻心肌灌注水平，主要采用校正的TIMI血流幀數計數（cTFC）和TIMI心肌灌注分級（TMPG）為評價(jià)指標。次要終點(diǎn)為ST段抬高總和回落百分比（sumSTR）；30天內主要不良心腦血管事件（MACCE）發(fā)生率，包括靶血管血運重建（包括PCI及冠脈旁路移植手術(shù)）、非致死性心肌梗死、心源性死亡、卒中和心力衰竭。安全性終點(diǎn)為圍手術(shù)期出血事件發(fā)生率，對出血的定義采用TIMI出血分級標準。

　　所有數據采用SSPS19.0統計軟件進(jìn)行分析，計量資料組間比較采用t檢驗；計數變量組間比較采用卡方檢驗或Fisher確切概率法。P＜0.05表示差異具有統計學(xué)意義。

　　研究結果

　　一般特征

　　兩組患者一般臨床資料相比較，差異無(wú)統計學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者的罪犯血管分布、手術(shù)徑路選擇及支架置入數相比，差異無(wú)統計學(xué)意義（P＞0.05）。

　　心外膜冠狀動(dòng)脈及心肌灌注水平

　　靶向灌注導管給藥組與指引導管給藥組在給藥前cTFC和TMPG相當，差異無(wú)統計學(xué)意義（P＞0.05），靶向灌注給藥治療后與治療前相比，cTFC和TMPG顯著(zhù)降低，差異具有統計學(xué)意義（P＜0.001），指引導管給藥治療后與治療前相比，cTFC和TMPG也顯著(zhù)降低，差異具有統計學(xué)意義（P＜0.001）。但與指引導管給藥組相比，靶向灌注給藥組可進(jìn)一步改善STEMI患者的心外膜冠狀動(dòng)脈灌注水平（cTFC）和心肌灌注水平（TMPG、sumSTR），（P＜0.05），見(jiàn)表1。

　　主要不良心腦血管事件與出血事件

　　兩組患者住院期間主要不良心腦血管事件發(fā)生率比較，差異無(wú)統計學(xué)意義（均P＞0.05，表2），兩組患者住院期間出血事件發(fā)生率比較，亦差異無(wú)統計學(xué)意義（均P＞0.05，表3）。

　　討論

　　心肌無(wú)復流/慢血流是指心外膜閉塞冠狀動(dòng)脈經(jīng)溶栓或急診介入治療已得到正常開(kāi)通，但由于微血管水平血流仍不能完全恢復，使缺血心肌組織無(wú)有效再灌注的現象，表現為冠脈血流減慢（TIMI血流≤2級，未達正常的TIMI3級）或無(wú)血流（TIMI血流0級或1級）。其發(fā)生機制可能與血栓或斑塊造成微循環(huán)栓塞、微血管痙攣、再灌注損傷、微血管損傷、內皮功能障礙、炎癥及心肌水腫等有關(guān)。

　　心肌無(wú)復流的結果是無(wú)復流區域心肌徹底壞死，梗死面積擴大，心室擴大、重構，患者心功能?chē)乐厥軗p導致心力衰竭、心臟破裂及惡性心律失常等嚴重并發(fā)癥，死亡率明顯增高。

　　目前針對術(shù)中慢血流/無(wú)復流發(fā)生的處理方法主要有冠脈內應用替羅非班、硝酸鹽類(lèi)、硝普鈉、腺苷、非二氫吡啶類(lèi)鈣拮抗劑等藥物，或應用血栓抽吸或置入主動(dòng)脈內球囊反搏（IABP）。近來(lái)研究顯示，經(jīng)微導管給予替羅非班比冠脈口給藥能更好改善無(wú)復流患者心肌灌注水平，有助于預防或減輕微循環(huán)障礙和無(wú)復流的發(fā)生，更有助于血流動(dòng)力學(xué)穩定。

　　基于上述觀(guān)點(diǎn)，本研究針對其發(fā)生的機理對血栓及血管痙攣進(jìn)行干預：經(jīng)靶向灌注導管將溶栓藥物和血管活性藥物注入靶病變的遠端，提前干預微循環(huán)后再行PCI術(shù)，以期獲得臨床療效。

　　國內有關(guān)冠脈內應用溶栓藥的研究相對較少且樣本量小。2012年6月發(fā)表的RECOVER研究顯示：冠脈內注射地爾硫和維拉帕米具有顯著(zhù)逆轉冠脈無(wú)復流的作用，并提示經(jīng)微導管選擇性于梗死血管靶病變遠端給藥，較已往的經(jīng)指引導管非選擇性給藥可明顯減少藥物劑量并改善即刻治療效果及遠期預后。該研究為開(kāi)展冠脈內局部給藥改善心肌微循環(huán)的研究打下了基礎。由此設想：通過(guò)抽吸導管或微導管選擇性于梗死相關(guān)血管注射溶栓藥物以實(shí)現更高效、更有針對性的冠脈內“易化PCI”。

　　注射用重組人尿激酶原為尿激酶前體，主要作用于血栓部位的纖維蛋白，進(jìn)入血液后可以與吸附在血栓纖維蛋白上面的纖溶酶結合，進(jìn)而使血栓纖維蛋白部分溶解。血栓纖維蛋白部分溶解產(chǎn)物可以使尿激酶原發(fā)生級聯(lián)放大反應，使其活性增加500倍，達到溶栓效果。本研究結果發(fā)現靶向導管通過(guò)靶病變血栓時(shí)可能致少量血栓脫落，但這些脫落的血栓可被同時(shí)注入的溶栓劑迅速溶解不會(huì )造成微循環(huán)栓塞影響療效?？赡芘c下述原因有關(guān)：①引導導絲和靶向灌注導管通過(guò)靶病變的血栓處，可以在血栓內機械性地形成微腔隙，通過(guò)少量血液，對微循環(huán)灌注有利。②經(jīng)靶向灌注導管在靶病變的遠端快速注入藥物，藥物快速充盈冠狀動(dòng)脈遠端，其產(chǎn)生的壓強與流速的物理效應可對血栓的遠端及微循環(huán)內的微血栓產(chǎn)生機械的高壓沖擊，可以造成一定的碎栓、溶栓作用；且微循環(huán)局部藥物濃度可較指引導管給藥組增加數百倍，迅速、高效溶解血栓，解除微循環(huán)內的血管痙攣。③靶向灌注導管撤出時(shí)產(chǎn)生的“虹吸現象”可“引導”少量遠端藥物至血栓內及血栓近端，使其充分發(fā)揮溶栓作用。④靶病變遠端藥物起效迅速，在進(jìn)行進(jìn)一步介入治療前，已對微循環(huán)障礙發(fā)生的可能因素發(fā)揮了作用。

　　本研究為單中心、回顧性分析研究，存在一定的局限性。但在現如今抗栓治療突飛猛進(jìn)的發(fā)展下，本課題組通過(guò)增加靶血管內局部藥物濃度增加溶解血栓的效果，減少無(wú)復流的發(fā)生，同時(shí)減少了患者全身溶栓藥物的劑量，減少患者溶栓后出血風(fēng)險。以期為臨床工作者提供有效的預防慢血流/無(wú)復流方法，以進(jìn)一步改善STEMI患者急診PCI手術(shù)效果及遠期預后。